L'étude révèle comment les mutations génétiques héréditaires affectent le risque de certains cancers


L'étude révèle comment les mutations génétiques héréditaires affectent le risque de certains cancers

Certains cancers - comme le cancer du sein - ont un risque héréditaire plus important que d'autres. Maintenant, les chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, MO, expliquent pourquoi il s'agit, ouvrant la voie à de meilleurs tests génétiques pour le risque de cancer.

Les chercheurs ont identifié des mutations de la lignée germinale dans 114 gènes de 12 types de cancer qui affectent la susceptibilité au cancer.

Dans une étude publiée dans Nature Communications , L'auteur principal Li Ding, Ph.D., du McDonnell Genome Institute à Washington, et ses collègues ont identifié des mutations géniques de la germinal dans 12 types de cancer qui augmentent la probabilité de développer un cancer chez une personne. Une ligne germale est l'information génétique qui est héritée des deux parents.

Selon les chercheurs, les études antérieures sur le génome du cancer ont comparé les données de séquençage des tissus sains et des tissus sains des patients afin d'identifier les mutations génétiques qui pourraient jouer un rôle dans le développement du cancer.

Ce type d'analyse, cependant, est incapable de différencier les mutations génétiques héréditaires présentes à la naissance et celles qui se sont développées avec le temps. En tant que tel, Ding et ses collègues ont cherché à identifier les mutations génétiques héréditaires en évaluant les cellules des patients qui contiennent des informations sur la lignée germinale.

À l'aide des données du Cancer Genome Atlas, les chercheurs ont analysé les tumeurs de 4,034 cas de cancer représentant 12 types différents, y compris le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, le cancer de l'estomac et la leucémie myéloïde aiguë.

L'équipe a cherché des mutations germinales rares dans 114 gènes connus pour jouer un rôle dans le développement du cancer.

Les chercheurs expliquent que si une personne possède une copie de ces gènes d'un parent qui est muté à la naissance, la copie saine de l'autre parent est capable de compenser cela. Cependant, à mesure que ces personnes vieillissent, elles présentent un risque accru de développer des mutations dans la copie saine du gène, ce qui augmente le risque de cancer.

"Nous avons cherché des mutations de la lignée germinale dans la tumeur", explique Ding. "Mais il ne suffisait pas que les mutations soient simplement présentes, elles devaient être enrichies dans la tumeur - présent à une fréquence plus élevée. Si une mutation est présente dans la lignée germinale Et amplifié dans la tumeur, il existe une forte probabilité qu'il joue un rôle dans le cancer ".

Les chercheurs se sont concentrés sur la localisation de mutations germinales rares appelées «troncations» car la plupart des gènes avec ces mutations sont complètement désactivés.

Les mutations de Germline dans les gènes BRCA identifiés dans la variété des cancers

Ding et ses collègues ont identifié des troncatures germinales rares dans tous les gènes liés aux 12 types de cancer, bien qu'ils aient constaté que de telles mutations étaient présentes à des niveaux beaucoup plus élevés dans certains cancers que d'autres.

Par exemple, 19% des cas de cancer de l'ovaire ont analysé des troncatures de la lignée germinale rare, contre seulement 4% des cas de leucémie myéloïde aiguë.

L'équipe a déclaré qu'ils étaient surpris de constater que ces mutations étaient également présentes dans 11% des cas de cancer de l'estomac - un taux similaire à celui des cas de cancer du sein, un cancer connu comme hautement héréditaire.

Les gènes BRCA1 et BRCA2 - importants pour la réparation de l'ADN - sont bien établis pour leur rôle dans le cancer du sein; Ensemble, les mutations dans les gènes BRCA représentent environ 20 à 25% de tous les cancers du sein héréditaires.

Cependant, dans cette étude, les chercheurs ont identifié un grand nombre de troncatures de la lignée germinale dans les gènes BRCA1 et BRCA2 présents dans d'autres cancers, y compris le cancer de la prostate et le cancer de l'estomac.

"Cela suggère que nous devrions faire attention à l'implication potentielle de ces deux gènes dans d'autres types de cancer", explique Ding. "Parmi les patients atteints de troncatures BRCA1 dans la lignée germinale, 90% ont cette troncature BRCA1 enrichie dans la tumeur, quel que soit le type de cancer."

Six mutations du gène BRCA1 handicapé de la «signification clinique inconnue»

Les tests génétiques sont très utiles pour identifier les femmes susceptibles d'avoir un risque accru de cancer du sein, ce qui leur permet de prendre des mesures pour réduire leurs chances de développer la maladie.

De tels tests impliquent l'analyse de l'ADN dans des échantillons de sang ou de salive pour identifier les mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2.

Mais Ding et ses collègues notent que ces tests révèlent également des mutations qui ont "une signification clinique inconnue". En tant que tel, les médecins ne sont pas en mesure de déterminer si ces mutations affectent les gènes d'une manière qui peut augmenter le risque de cancer d'une personne.

Dans leur étude, les chercheurs ont analysé 68 mutations non liées à la troncature germale dans le gène BRCA1 qui ont une signification clinique inconnue et l'équipe a évalué la mesure dans laquelle le gène BRCA1 pouvait effectuer une fonction clé de réparation de l'ADN en présence de chaque mutation.

Ils ont constaté que six de ces mutations avaient complètement désactivé le gène BRCA1 et étaient présentes à des niveaux plus élevés dans les tumeurs, ce qui suggère que de telles mutations peuvent jouer un rôle dans le développement du cancer.

Bien que Ding affirme que leurs résultats ont identifié ces six mutations comme des gènes «de perte de fonction», elle dit qu'il est important de noter que leur étude a montré que beaucoup plus de ces mutations avec une signification clinique inconnue n'ont démontré aucun effet de ce type.

«Beaucoup de ces types de mutations sont neutres et nous souhaitons les identifier afin que les fournisseurs de soins de santé puissent mieux conseiller leurs patients», explique Ding.

Les résultats pourraient améliorer les tests génétiques pour le risque de cancer

Bien que ces résultats doivent être confirmés avec d'autres recherches, l'équipe croit que les résultats peuvent ouvrir la voie à l'amélioration des tests génétiques pour le risque de cancer et la capacité d'utiliser de tels tests pour identifier le risque d'une plus large gamme de types de cancer.

Ding ajoute:

En général, nous savons que les cancers de l'ovaire et du sein possèdent un élément héréditaire important et d'autres, comme la leucémie myéloïde aiguëet le cancer du poumon, ont une contribution génétique héréditaire beaucoup plus petite.

Mais c'est la première fois à grande échelle que nous avons pu identifier les coupables de gènes ou même les mutations réelles responsables de la susceptibilité au cancer ".

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