Pour approfondir notre compréhension du cancer et développer de meilleurs traitements, les scientifiques extraient la richesse des données génétiques maintenant disponibles pour identifier - à partir des gènes qui caractérisent un cancer - le sous-ensemble particulier qui entraîne la progression de la tumeur. Maintenant, une nouvelle étude montre comment un groupe a identifié plus de 100 nouveaux conducteurs de cancer de ce genre.

L'une des interfaces protéiques trouvées par les chercheurs était dans ce gène cancéreux connu, EGFR. Les patchs rouges soulignent les mutations qui détruisent l'interface protéine-protéine.

Crédit d'image: Godzik / SBP

L'étude, dirigée par Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) à La Jolla, CA, est publiée dans le journal Biologie computationnelle PLOS .

Chaque type de cancer est associé à un certain nombre de mutations génétiques, dont seul un sous-ensemble est réellement responsable de la conduite de la tumeur.

Un champ croissant de la recherche sur le cancer est maintenant impliqué dans le dépistage de la richesse des données produites par des études de séquençage de tumeurs à grande échelle pour séparer les mutations "passagers" des mutations "chauffeurs" dans un effort pour accroître notre compréhension du cancer et améliorer les traitements pour la maladie.

Dans ce domaine, il y a une zone qui n'est pas bien comprise et c'est le rôle des mutations génétiques sur les interfaces dites "interactions protéines-protéines" (PPI) en tant que conducteurs du cancer.

Les protéines sont des molécules importantes qui effectuent différents processus à l'intérieur et entre les cellules, principalement en se liant à d'autres protéines. La façon dont les protéines interagissent - leurs interfaces PPI - sont considérées comme une fonction vitale, et tout ce qui les cause à un dysfonctionnement - comme les mutations génétiques - peut entraîner des maladies comme le cancer.

Pour la nouvelle étude, l'équipe a utilisé des bases de données sur la mutation du cancer et la structure des protéines pour identifier les mutations dans les tumeurs des patients qui modifient les interfaces PPI normales.

L'auteur principal Eduard Porta-Pardo, un boursier postdoctoral de la SBP, affirme que leur étude est la première à utiliser des caractéristiques protéiques tridimensionnelles, telles que les IPP, pour identifier les gènes des conducteurs à travers les grands ensembles de données sur le cancer. Il résume les résultats:

Nous avons trouvé 71 interfaces dans des protéines précédemment non reconnues comme conductrices de cancer, représentant de nouveaux marqueurs prédictifs contre le cancer et / ou des cibles de médicaments potentielles. Notre analyse a également identifié plusieurs interfaces de pilote dans des gènes de cancer connus, tels que TP53, HRAS, PI3KCA et EGFR, prouvant que notre méthode peut trouver des gènes de pilotes cancéreux pertinents et que les altérations dans les interfaces protéiques sont un mécanisme pathogène commun du cancer ".

Les modifications des interfaces PPI enrichies en mutations du cancer

Pour croquer les données, les chercheurs ont utilisé une version étendue de e-Driver, un algorithme développé à la SBP pour l'identification des régions protéiques qui stimulent le cancer.

L'équipe a rassemblé des données tumorales de près de 6 000 patients dans The Cancer Genome Atlas et plus de 18 000 structures protéiques tridimensionnelles de la Protein Data Bank.

Les auteurs disent que l'étude montre que "considérant les protéines comme des usines multifonctionnelles au lieu de boîtes noires monolithiques", il est possible d'identifier de nouveaux gènes de pilotes cancéreux et de proposer des explications moléculaires pour savoir pourquoi les patients ayant les mêmes gènes pilotes peuvent avoir des résultats différents ou réagir différemment au traitement.

L'auteur principal, le docteur Adam Godzik, directeur du programme de bioinformatique et de biologie structurale de SBP, explique comment ils ont utilisé e-Driver pour traiter l'énorme ensemble de données:

"L'algorithme analyse si les altérations structurelles des interfaces PPI sont enrichies en mutations cancéreuses et peuvent donc identifier les gènes pilote candidats".

Il conclut avec une autre conclusion clé:

Fait intéressant, nous avons identifié certains conducteurs potentiels du cancer impliqués dans le système immunitaire. Avec l'appréciation croissante de l'importance du système immunitaire dans la progression du cancer, les gènes d'immunité que nous avons identifiés dans cette étude fournissent une nouvelle vision sur les interactions qui peuvent être les plus touchées ".

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