Les chercheurs de l'Université de Californie - San Francisco ont conçu un «commutateur» moléculaire qui permet un contrôle strict sur les actions des cellules immunitaires appelées cellules T, selon une nouvelle recherche publiée dans Science Express .

La leucémie a été traitée avec succès avec des cellules CAR T.

Les cellules T font partie du système immunitaire, et de plus en plus, les scientifiques cherchent des moyens de maximiser leur potentiel anticancéreux tout en minimisant les effets secondaires.

Au cours des deux dernières décennies, la thérapie cellulaire - une branche de l'immunothérapie contre le cancer - s'est concentrée sur le raffinage des capteurs de surface cellulaire connus sous le nom de récepteurs d'antigènes chimériques, ou des RAC.

Lorsque les CAR sont insérés dans les cellules T, ils incitent les cellules T à se reposer sur des protéines particulières trouvées principalement dans les tumeurs, où elles lancent une série de réponses immunitaires qui tue le cancer. Ces cellules sont appelées cellules CAR T.

Les cellules T CAR ont été utilisées avec succès pour traiter diverses formes de leucémie résistant à la chimiothérapie.

Comment les cellules CAR T sont-elles fabriquées?

Pour créer des cellules CAR T, les cellules T doivent d'abord être retirées du corps du patient. Ceux-ci sont ensuite génétiquement modifiés pour transporter des RAC qui attaqueront la tumeur. Les cellules CAR T nouvellement créées sont ensuite replacées dans la circulation sanguine.

Une fois à l'intérieur du corps, les cellules CAR T, comme toutes les cellules T, libèrent des molécules appelées cytokines. Ce sont des molécules de signalisation, et certaines d'entre elles appellent d'autres cellules T pour aider à combattre la tumeur.

Cependant, les effets secondaires peuvent être graves. Certains patients ont passé du temps en soins intensifs après le traitement, et certains n'ont pas survécu. Un danger est que lorsque les cellules CAR T entrent dans le corps à travers le flux sanguin, elles passent immédiatement par le cœur et les poumons, les endommageant avant que la cible prévue ne soit atteinte.

Auteur principal de l'étude en cours, le Professeur Wendell Lim, Ph.D., professeur et président du Département de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire de l'Université de Californie-San Francisco (UCSF), déclare:

Les cellules T sont des bêtes vraiment puissantes, et elles peuvent être mortelles lorsqu'elles sont activées. Nous avons besoin d'un système de contrôle à distance qui conserve le pouvoir de ces cellules T conçues, mais nous permet de communiquer spécifiquement avec eux et de les gérer pendant qu'ils sont dans le corps ".

Il dit que jusqu'à présent, après avoir fabriqué des cellules T dans les patients, «nous espérons juste le meilleur».

Une suggestion pour faire face aux inconvénients a été de donner aux cellules des «commutateurs suicidaires», les amenant à mourir si les effets secondaires deviennent trop dangereux. Le Prof. Lim voit cela comme un gaspillage, car cela signifie abandonner un traitement complexe et coûteux.

Les cellules CAR T doivent être activées et désactivées

Maintenant, l'équipe d'UCSF a créé un nouveau type de cellule CAR T qui est désactivé par défaut.

Le Prof. Lim l'appelle le premier d'une série de "boutons de commande" qui, espérons-le, permettra une plus grande commande sur les cellules T à l'intérieur du corps.

• La leucémie est le cancer le plus courant qui affecte les enfants aux États-Unis.
• L'incidence est plus élevée chez les enfants âgés de 1 à 4 ans, à 8,8 pour 100 000
• Le taux de mortalité est le plus élevé chez les enfants âgés de 1 à 4 ans, à 0,8 pour 100 000.

En savoir plus sur la leucémie

La technique implique un médicament qui agira comme une sorte d'interrupteur "on / off" pour les cellules T à l'intérieur du corps. Cela permettrait aux cellules CAR T de naviguer vers et d'interagir avec les cellules cancéreuses, mais de s'abstenir de lancer un attentat jusqu'à ce qu'elles soient indiquées. À ce moment-là, le médicament serait administré. Ce médicament formerait un pont chimique entre les composants dans les cellules CAR T, en commutant les cellules "on" et en les envoyant en action contre les cellules cancéreuses.

Ce mécanisme pourrait aider à protéger le corps en retardant l'activation des cellules CAR T jusqu'à ce que, par exemple, le cœur et les poumons soient moins vulnérables aux effets secondaires de la «première passe».

Les cellules exprimant une protéine appelée CD19, qui se trouve dans les cellules cancéreuses, ont été mises dans un plat de laboratoire. Des cellules T CAR ont été ajoutées. Les cellules CAR T se sont déplacées rapidement vers les cellules, attachées à elles, mais sans attaquer. Dès que le médicament du contrôleur a été ajouté, cependant, les cellules CAR T ont commencé à tuer les cellules exprimant CD19, une par une.

Ensuite, des cellules de leucémie ont été implantées chez la souris, et des cellules CAR T ont été ajoutées. Encore une fois, les cellules CAR T ont seulement attaqué les cellules cancéreuses après l'administration du médicament contrôleur.

Régulation de l'action des cellules T de CAR pour contrôler les effets secondaires

Non seulement le système de contrôle à distance basé sur les médicaments met en marche et éteint les cellules CAR T, mais permet également de réguler les niveaux d'activité en modifiant la dose de médicament.

Le mécanisme de dosage pourrait aider à prévenir des problèmes tels que le syndrome de lyse tumorale, où les cellules CAR T attaquent uniquement les cellules cancéreuses cibles, mais le corps est submergé par des substances toxiques rejetées lorsque de nombreuses cellules tumorales meurent rapidement.

Cela pourrait également empêcher un cercle vicieux menaçant la vie connu sous le nom de «tempête de cytokines». Dans une tempête de cytokines, les cytokines libérées convoquent de nombreuses cellules T à la tumeur, alors ces cellules T nouvellement arrivées libèrent leurs propres cytokines, et ainsi de suite.

En «composant le niveau de réponse immunitaire en utilisant des doses appropriées du médicament contrôleur, les médecins pourraient gérer ces effets secondaires précisément pour répondre aux besoins des patients individuels.

On espère que ces deux capacités de contrôle pourraient aider à gérer les effets secondaires de la thérapie CAR T.

Le Prof. Lim souligne que le travail actuel devrait être considéré comme une "preuve de principe", une base pour le développement futur. La demi-vie du contrôleur actuel est trop courte pour être pratiquement utile, mais cette technique a apporté une solution au «proche horizon».

Alors que les cellules CAR T ont réussi à lutter contre la leucémie, elles sont beaucoup moins efficaces contre les tumeurs solides trouvées dans les cancers du colon, du sein et d'autres cancers.

Cependant, la nouvelle capacité à contrôler l'action des cellules CAR T pourrait finalement conduire au développement de versions plus puissantes de cellules CAR T qui pourraient attaquer des tumeurs solides tout en conservant les effets secondaires en échec.

Les membres du laboratoire de Lim ont testé d'autres techniques, telles que l'utilisation de la lumière pour contrôler l'activation de la CAR T et l'introduction de plusieurs CAR dans les cellules T pour leur permettre de répondre aux différentes caractéristiques des tumeurs individuelles.

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