La variation génétique influence l'efficacité du médicament anti-diabétique


La variation génétique influence l'efficacité du médicament anti-diabétique

En montrant pour la première fois que l'efficacité d'un médicament antidiabéatique dépend de petites différences naturelles d'ADN chez les individus, les chercheurs soulignent la nécessité d'adapter certains traitements de la maladie à des patients individuels.

Une étude montre que les petites variations individuelles de l'ADN peuvent avoir un effet important sur les gènes qui contrôlent la façon dont nous répondons à certains médicaments.

Leur étude montre que de petites variations dans les séquences d'ADN - quelque chose d'aussi petit qu'un changement de lettre unique - peuvent avoir un grand effet sur les interrupteurs qui contrôlent les gènes qui déterminent la façon dont les cellules et les protéines répondent aux médicaments.

Les séquences d'ADN où les variations se produisent ne doivent pas être au même endroit que les gènes de codage qu'ils affectent - ils peuvent même être trouvés dans la soi-disant «matière noire» ou partie non codante du génome.

L'équipe - y compris l'auteur principal Mitchell Lazar, professeur de médecine et de génétique à la Perelman School of Medicine à l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie - décrit le travail qui a mené à ces découvertes dans le journal Cellule .

Les chercheurs cherchent à utiliser la découverte pour développer des approches personnalisées pour traiter le diabète et d'autres troubles métaboliques.

Pour leur étude, le Prof. Lazar et ses collègues ont mis l'accent sur le récepteur nucléaire PPAR-gamma. Cette molécule de cellule adipeuse est la cible d'une classe de diabète de type 2 appelée thiazolidinedion (TZD).

Les différences d'ADN influent sur la capacité d'activation du commutateur de PPAR-gamma, TZD

Les TZD sont les seuls médicaments contre le diabète qui visent les cellules adipeuses et stimulent la réponse du patient à l'insuline. Mais ils sont récemment tombés en désuétude parce qu'ils peuvent donner lieu à des effets secondaires comme la perte osseuse et l'œdème, et il y a également eu des rapports sur le risque accru de cancer de la vessie et de crise cardiaque.

Aussi - et ce point est particulièrement pertinent pour les résultats - environ 20% des patients atteints de diabète de type 2 ne parviennent pas à améliorer leur contrôle de la maladie sur les TZD.

PPAR-gamma active certains gènes dans une cellule adipeuse, entraînant l'accumulation de graisse et des changements dans les niveaux d'hormones. Il le fait en se liant à l'ADN aux commutateurs qui affectent ces gènes.

Dans leur étude, les chercheurs montrent que les différences génétiques naturelles dans l'ADN des commutateurs - qui résident souvent dans la «matière noire» du génome qui ne contiennent pas le code pour fabriquer des protéines - peuvent influencer l'efficacité de PPAR-gamma et TZD Comme activateurs de commutation.

L'équipe a utilisé plusieurs expériences pour établir ces résultats - d'abord chez la souris, puis chez le tissu adipeux humain des patients obèses à la chirurgie bariatrique. Ils ont également fait référence à des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) pour compléter et confirmer certaines des conclusions.

L'étude accroît la compréhension de la «pharmacogénomique personnalisée»

L'équipe a également trouvé différentes variations dans les séquences d'ADN dans les commutateurs PPAR-gamma sont liés à différents domaines du risque de maladie. Par exemple, une variation est liée aux graisses du sang - y compris le HDL («bon» cholestérol) et les triglycérides. Un autre est lié au diabète de type 2, tandis que d'autres sont liés à la pression artérielle élevée et au rapport taille-hanche (une mesure de la forme du corps chez l'obésité).

Toutes ces zones de risque forment un cluster connu sous le nom de «syndrome métabolique».

Les chercheurs disent que l'étude a des implications au-delà de PPAR-gamma et TZDs. Le Prof. Lazar note que 20% de toutes les prescriptions sont destinées aux médicaments ciblant les protéines de récepteurs nucléaires liées au PPAR-gamma, comme l'hormone thyroïdienne et les stéroïdes.

Le fait que le maquillage génétique d'une personne puisse déterminer la manière dont ils répondent à différents médicaments a stimulé un nouveau domaine appelé «pharmacogénomique personnalisée». Le Prof. Lazar explique comment ses résultats augmentent la compréhension dans ce domaine:

Notre étude fournit une preuve de concept selon laquelle la variation génétique réglementaire naturelle peut affecter l'activation des gènes médiés par les récepteurs nucléaires et, plus généralement, la réponse médicamenteuse chez les animaux vivants.

Cela a une signification particulière pour les TZD, qui ont des effets anti-diabétiques puissants, mais une utilité clinique limitée en raison de la non-réponse, des effets secondaires et des effets indésirables ".

Les chercheurs suggèrent des approches comme ceux qu'ils ont utilisés dans leur étude sera un jour utilisé dans le cadre de la médecine de précision pour prédire quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier de médicaments comme les TZD.

Le financement de l'étude provient de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales et de la Fondation JPB.

Medical-Diag.com A récemment appris un nouvel outil de dépistage qui a découvert un nouveau médicament potentiel contre le diabète de type 2. Les scientifiques qui ont développé l'outil de dépistage disent que le médicament agit sur une voie clé dans le «réticulum endoplasmique» des cellules qui, lorsqu'elles sont stressées, entraînent une résistance à l'insuline.

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