Percée dans l'édition de l'adn de la maladie mitochondriale


Percée dans l'édition de l'adn de la maladie mitochondriale

Des chercheurs de l'Institut d'études biologiques de Salk à La Jolla, en Californie, rapportent leur succès pour la première fois dans l'utilisation de la technologie d'édition de gènes pour éviter que de nombreuses maladies mitochondriales humaines ne soient passées de souris femelles à leur progéniture.

Les mitochondries génèrent la majorité de l'énergie utilisée par les cellules, chaque cellule contenant entre 1000 et 100 000 copies d'ADN mitochondrial.

Les mitochondries génèrent la majorité de l'énergie utilisée par les cellules, chaque cellule contenant entre 1000 et 100 000 copies d'ADN mitochondrial. L'ADN mitochondrial est passé exclusivement par l'héritage maternel.

Les maladies mitochondriales sont héréditaires maternellement et causent une variété de conditions sévères qui n'ont actuellement aucun remède. Chez les patients atteints de ces maladies, l'ADN mitochondrial muté et normal est généralement mélangé dans les cellules. Si le patient a un pourcentage élevé d'ADN mitochondrial muté, cela peut entraîner une insuffisance organique et des problèmes de santé graves, y compris les convulsions, la démence, le diabète, l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement hépatique, la perte de vision et la surdité.

Le dépistage génétique des embryons peut réduire partiellement le risque de transmission de maladies mitochondriales de mère en enfant, mais les options thérapeutiques sont limitées.

La thérapie de remplacement mitochondrial, une nouvelle technique dans laquelle les mitochondries saines proviennent d'un donneur, est actuellement évaluée aux États-Unis. Cependant, cette approche est controversée, et parce qu'elle repose sur la combinaison du matériel génétique de trois personnes différentes, il y a eu un assortiment d'objections éthiques, de sécurité et médicales.

La technique d'édition «plus sûre, plus simple et plus éthique» que le traitement de remplacement mitochondrial

L'équipe de l'Institut Salk a expérimenté une approche alternative dans un modèle de souris, qui consiste à éditer l'ADN muté en utilisant des enzymes appelées endonucléases de restriction et des nucléases effectrices de type activateur de transcription (TALEN).

Étant donné que l'approche testée par l'équipe Salk n'exige pas l'ADN des donneurs, les chercheurs pensent que la technique d'édition génétique est plus sûre, plus simple et plus éthique que la thérapie de remplacement mitochondrial. Les enzymes sont conçues pour trouver des séquences d'ADN mutées spécifiques et faire une incision précise qui détruit l'ADN muté, tout en laissant l'ADN mitochondrial normal intact.

"Cette technique est basée sur une seule injection d'ARNm dans des ovocytes ou des embryons prématurés et peut donc être facilement implémentée dans des cliniques de FIV (fécondation in vitro) dans le monde entier", explique l'auteur principal de l'étude, Juan Carlos Izpisua Belmonte, de l'Institut Salk Pour les études biologiques.

"Étant donné que les mutations de l'ADN mitochondrial ont également été impliquées dans les troubles neurodégénératifs, le cancer et le vieillissement, notre technologie pourrait avoir de larges implications cliniques pour prévenir la transmission de mutations pathogènes aux générations futures", a déclaré Belmonte.

L'équipe a utilisé un modèle de souris qui porte deux types différents d'ADN mitochondrial. Les TALEN et les endonucléases de restriction ont été conçus pour chasser et détruire un seul de ces types d'ADN mitochondrial dans les œufs de souris.

Les œufs fécondés provenant des souris ont été injectés avec les enzymes. Les niveaux de l'ADN ciblé ont diminué avec succès, les auteurs rapportent, alors que l'ADN mitochondrial sain n'a pas été affecté. Les embryons de souris ont été transférés à des souris femelles où ils se sont développés normalement et ont entraîné des chiots en bonne santé avec de faibles niveaux d'ADN mitochondrial ciblé.

De plus, ces chiots ont ensuite réussi à donner naissance à une progéniture saine, qui a également constaté de faibles niveaux d'ADN ciblé, ce qui démontre qu'il s'agit d'une approche viable pour prévenir la transmission transgénérationnelle des maladies mitochondriales.

L'approche a abaissé avec succès les niveaux d'ADN mitochondrial humain muté

Ensuite, l'équipe a testé les TALEN qui avaient été conçus pour cibler les mutations d'ADN mitochondrial humain connues pour causer deux troubles: la neuropathie et la dystonie optiques héréditaires de Leber (LHOND) et la faiblesse musculaire neurogène, l'ataxie et la rétinite pigmentaire (NARP).

Les chercheurs ont testé les TALEN en utilisant des œufs de souris contenant du matériel génétique de patients humains. Encore une fois, la technique a entraîné une réduction significative de l'ADN muté.

Belmonte croit que l'approche de son équipe réussira à réduire le pourcentage d'ADN mitochondrial muté en dessous du seuil pour provoquer des maladies chez l'homme:

À notre avis, en raison des centaines de milliers d'exemplaires d'ADN mitochondrial présents dans les œufs humains et du fait que les ruptures à double brin dans l'ADN mitochondrial conduisent généralement à l'élimination de ces molécules, nous pensons que l'élimination sélective de l'ADN mitochondrial muté Dans la ligne germinale pourrait être plus sûr que l'édition du génome nucléaire et pourrait donc représenter un point de départ pour l'étude et l'utilisation de ces nouvelles technologies dans les embryons humains ".

Cependant, avant que les essais cliniques commencent, l'innocuité et l'efficacité de la méthode doivent être évaluées chez les patients humains atteints de maladies mitochondriales. L'équipe dit qu'ils obtiendront ces œufs du surplus d'œufs provenant de cliniques de FIV qui sont donnés par des patients à des fins de recherche.

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