Les scientifiques découvrent comment le sodium contrôle la signalisation des récepteurs opioïdes


Les scientifiques découvrent comment le sodium contrôle la signalisation des récepteurs opioïdes

Les chercheurs ont passé 40 ans à essayer de savoir comment l'élément chimique du sodium contrôle la signalisation des récepteurs opioïdes dans le cerveau - une classe de récepteurs qui jouent un rôle important dans les troubles de la douleur et les dépendances. Maintenant, les scientifiques du The Scripps Research Institute et de l'Université de Caroline du Nord disent qu'ils ont finalement découvert le mécanisme.

L'équipe de recherche, dirigée par le Dr Gustavo Fenalti de The Scripps Research Institute (TSRI), affirme que leurs résultats pourraient conduire au développement de nouveaux médicaments pour une gamme de troubles médicaux liés au cerveau.

Les récepteurs opioïdes sont naturellement déclenchés par les neurotransmetteurs peptidiques - endorphines, dynorphines et enképhalines - dans le cerveau.

Les médicaments synthétiques et dérivés des plantes, tels que la morphine, la codéine, l'oxycodone et l'héroïne, peuvent également activer les récepteurs opioïdes en imitant les neurotransmetteurs de peptides.

Les chercheurs disent que leur découverte de la façon dont le sodium contrôle les récepteurs opioïdes dans le cerveau peut conduire à de nouveaux traitements pour les problèmes de santé lié au cerveau, tels que l'humeur et les troubles de la douleur.

Au début des années 1970, des chercheurs de l'Université Johns Hopkins ont découvert que les ions de sodium agissent comme un changement pour la signalisation des récepteurs opioïdes et, en outre, les ions peuvent réduire l'interaction entre les peptides opioïdes et les médicaments imitant, et les récepteurs opioïdes.

Cependant, il n'est pas clair sur la façon dont les ions de sodium font réellement cela.

Selon les chercheurs, les récepteurs opioïdes ont été difficiles à étudier. Ils notent qu'ils sont «fragiles et fragiles» lorsqu'ils sont créés isolément, ce qui signifie qu'ils sont difficiles à analyser en utilisant la «méthode de cartographie de structure» standard pour les grandes protéines - connues sous le nom de cristallographie aux rayons X.

Mais pour cette étude, dont les résultats ont récemment été publiés dans le journal La nature , L'équipe a créé une nouvelle version "fusion-protéine-stabilisée" d'un récepteur opioïde majeur dans le cerveau humain - le récepteur opioïde delta.

Ils ont formé des cristaux du nouveau récepteur et, à l'aide de la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont pu voir leur structure à une résolution de 1,8 angstroms, soit 180 trillionths de mètre. Les chercheurs notent que c'est l'image la plus claire à ce jour d'un récepteur opioïde.

Les acides aminés provoquent une activité ionique de sodium

De là, les chercheurs ont découvert que le récepteur opioïde delta possède un «site de sodium allostérique», dans lequel un ion sodium peut entrer et changer l'activité des récepteurs.

Ils ont également détecté des acides aminés qui sont responsables de déclencher l'activité de modulation du signal des ions sodium et de maintenir les ions en place.

"Nous avons constaté que la présence de l'ion sodium détient la protéine réceptrice dans une forme qui lui donne une affinité différente pour ses peptides neurotransmetteurs correspondants", explique le Dr Fenalti.

Commentant leurs résultats, le Prof. Raymond Stevens, de TSRI et l'auteur principal de l'étude, dit:

Cette découverte nous a permis de déchiffrer un mystère de 40 ans sur le contrôle du sodium des récepteurs opioïdes. Il est étonnant de voir comment le sodium se trouve au milieu du récepteur en tant que cofacteur ou modificateur allostérique ".

Les chercheurs ont ensuite créé de nouvelles adaptations du récepteur opioïde delta par mutation des acides aminés dans les principaux sites de sodium.

De ce fait, les chercheurs ont constaté que les changements dans les acides aminés spécifiques déclenchent des ajustements majeurs dans la réponse de signalisation normale du récepteur opioïde delta.

Les chercheurs disent que ces résultats signifient qu'il peut y avoir de nombreuses façons dont les médicaments pourraient cibler non seulement les récepteurs optoïdes delta, mais aussi les deux autres récepteurs opioïdes du cerveau, appelés mu et kappa.

«L'architecture du site de sodium et sa façon de fonctionner semblent essentiellement identiques pour les trois types de récepteurs opioïdes», explique le Dr Fenalti.

Dans l'ensemble, l'équipe affirme que leur recherche pourrait conduire à de nouvelles options de traitement pour les problèmes médicaux liés au cerveau.

«Cela ouvre la voie à la compréhension des médicaments liés aux opioïdes pour le traitement de la douleur et des troubles de l'humeur, entre autres», ajoute le Dr Fenalti.

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