Dans ce qui est annoncé comme une percée dans la recherche pour trouver un médicament contre la grippe, les scientifiques des États-Unis ont identifié une petite famille d'anticorps monoclonaux humains qui peuvent neutraliser une gamme sans précédent de virus de la grippe A, y compris le virus de la grippe aviaire (H5N1) Les virus pandémiques antérieurs (comme la grippe espagnole de 1918 qui a tué des millions) et certains virus de la grippe saisonnière.

Les scientifiques ont montré que les anticorps étaient efficaces pour protéger les souris contre la maladie. Ils ont déclaré que, bien que de plus en plus de tests soient nécessaires, parce que de grandes quantités d'anticorps monoclonaux ne prennent pas longtemps, cette famille d'anticorps monoclonaux anti-grippaux pourrait être combinée avec des médicaments antiviraux pour prévenir ou traiter la grippe lors d'une épidémie ou d'une pandémie.

L'étude a été le travail de chercheurs de l'Institut de cancérologie de Dana-Farber et de Harvard Medical School, tous deux à Boston, au Massachusetts, à Burnham Institute for Medical Research, à La Jolla, en Californie, et aux Centers for Disease Control and Prevention aux États-Unis à Atlanta, Géorgie, et est publié dans le numéro en ligne du 22 février de Biologie structurale et moléculaire de la nature .

L'investigateur principal était le Dr Wayne Marasco, professeur agrégé de médecine au Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School. L'Institut national d'allergie et de maladies infectieuses (NIAID) des National Institutes of Health et les Centers for Disease Control and Prevention ont parrainé la recherche.

Le directeur du NIAID, le Dr Anthony S Fauci, a déclaré à la presse que:

"Il s'agit d'une recherche de recherche élégante qui promet beaucoup de développement dans un outil médical pour traiter et prévenir la grippe saisonnière et la pandémie".

"En cas de pandémie de grippe, les anticorps monoclonaux humains pourraient constituer un complément important aux médicaments antiviraux pour contenir l'épidémie jusqu'à ce qu'un vaccin soit disponible", at-il ajouté.

Les estimations actuelles suggèrent que les doses initiales d'un nouveau vaccin contre une pandémie de grippe prendraient quatre à six semaines pour produire.

Le virus de la grippe reste une grave menace pour la santé; Il évite la surveillance par le système immunitaire parce que, au moment où le système immunitaire a compris ce qu'il est et comment le combattre, le virus a muté.

Une partie importante du travail que Marasco et ses collègues ont fait sur cette étude était de décrire la structure atomique détaillée d'une partie du virus de la grippe dont les anticorps monoclonaux auxquels ils ont été liés. C'est dans une partie cachée du virus, situé dans le «cou» au-dessous de la «tête» en forme d'arachide de la protéine de l'hémagglutinine (HA). L'HA et la neuraminidase sont deux protéines principales trouvées à la surface du virus.

Une autre découverte importante a été qu'une fois que les anticorps liés à cette partie du virus, il ne pouvait pas changer de forme, ce qui l'empêchait de fusionner et d'entrer dans les cellules hôtes et de provoquer une infection. C'était la clé du pouvoir neutralisant de ces anticorps.

Il existe 16 sous-types connus de protéines HA et les virus de la grippe A peuvent inclure l'un d'entre eux. Les protéines de HA se divisent en deux groupes, groupe 1 et groupe 2. Le groupe 1 possède 10 des sous-types de HA connus et le groupe 2 a 6.

Au début, les chercheurs ont travaillé sur les virus de la grippe aviaire. Ils ont scanné des dizaines de milliards d'anticorps monoclonaux produits par des virus qui infectent des bactéries (bactériophages) et ont découvert que 10 d'entre eux étaient actifs contre les quatre souches principales du virus de la grippe aviaire H5N1. Lorsqu'ils les ont testés dans des cultures cellulaires et des souris, ils ont montré qu'ils pouvaient également neutraliser d'autres virus de la grippe A connus.

Les anticorps monoclonaux que Marasco et ses collègues ont trouvé neutralisés tous les virus testables qui contenait les 10 protéines HA du groupe 1, y compris le virus H1 qui a causé la grippe espagnole de 1918 et les types de grippe aviaire H5. Cependant, ils n'ont pas travaillé contre l'un des virus contenant les HA du groupe 2.

Le co-auteur Le Dr Ruben Donis, chef de la Division de la viticulture moléculaire et des vaccins chez CDC, a déclaré:

"Notre anticorps monoclonal humain a protégé les souris du virus H5N1 mortel même lorsqu'il a été injecté trois jours après l'infection".

"Ce sont de bonnes nouvelles, mais de nombreux anticorps peuvent le faire. Ce qui nous a surpris, c'est que le même anticorps a protégé les souris d'une infection mortelle avec un virus très différent, comme le sous-type H1N1 qui cause des infections saisonnières chez l'homme; c'est vraiment remarquable", at-il. Expliqué.

Le travail sur l'examen de la structure atomique a commencé par une enquête sur l'un des anticorps monoclonaux liés à l'H5N1 HA. Les chercheurs ont constaté qu'un bras de l'anticorps atteint une poche génétiquement stable dans le cou de la protéine HA et c'est cela qui arrête le changement de forme du virus et peut se fondre avec la membrane d'une cellule hôte et entrer à l'intérieur.

Marasco et ses collègues ont ensuite examiné plus de 6 000 autres séquences génétiques des 16 sous-types de groupe 1 et Groupe 2 et ont constaté que, dans un groupe, les poches étaient similaires, mais les groupes étaient très différents les uns des autres.

Ils ont spéculé que les poches sont génétiquement stables parce qu'elles constituent une "contrainte évolutive" qui permet au virus de fusionner avec la cellule (si elle perdait cette capacité, elle perdrait son principal avantage de survie). Cela pourrait également expliquer pourquoi ils ne pouvaient pas trouver de «mutants échappatoires», ce sont des virus qui gagnent un avantage et échappent aux anticorps en mutation dans une forme qu'ils ne peuvent plus lier.

Marasco a expliqué:

"L'un des résultats les plus remarquables de notre travail est que nous avons identifié une région hautement conservée dans le cou de la protéine d'hémagglutinine de la grippe à laquelle les humains produisent rarement des anticorps".

"Nous croyons que c'est parce que la tête de la protéine de l'hémagglutinine agit comme un leurre en subissant constamment une mutation et attire ainsi le système immunitaire pour produire des anticorps contre elle plutôt que contre la poche dans le cou de la protéine".

Le co-auteur du Dr Robert Liddington, professeur et directeur du Centre de maladies infectieuses et inflammatoires de Burnham, a expliqué:

"La partie de la tête de l'hémaglutinine est très mutable, entraînant l'apparition de formes de virus qui peuvent échapper aux anticorps neutralisants".

"Cependant, la région de la tige [du cou] de l'hémaglutinine est fortement conservée car elle subit un changement de conformation dramatique pour permettre l'entrée de l'ARN viral dans la cellule hôte. Il est très difficile d'obtenir une mutation qui ne détruit pas cette fonction, ce qui explique pourquoi Nous ne voyons pas les mutants échappés et pourquoi ces anticorps neutralisent une telle variété de souches de la grippe ", a-t-il ajouté.

Les chercheurs pensent que ces résultats pourraient également aider les scientifiques à développer des vaccins contre la grippe. Les vaccins actuels contre la grippe attaquent la tête mutante de la protéine HA. Marasco a déclaré que si le vaccin pouvait être adapté afin d'attaquer le col génétiquement invariant de la protéine HA, il pourrait alors conférer une immunité permanente plus durable.

Marasco a déclaré que les anticorps monoclonaux qu'ils ont identifiés sont prêts pour des "tests précliniques avancés". Il s'efforce de les tester dans les furets (l'étalon-or pour les tests sur les animaux pour les médicaments contre la grippe) et ensuite développer une version clinique de l'un d'entre eux pour préparer des essais cliniques humains qui pourraient être réalisés 18 mois plus tard. Si cet essai a réussi et que les anticorps prouvés pour être sûrs chez l'homme, il pourrait encore prendre plusieurs années pour développer un produit approuvé.

"Les bases structurelles et fonctionnelles pour la neutralisation à large spectre des virus aviaires et de la grippe humaine A".

Jianhua Sui, William C Hwang, Sandra Perez, Ge Wei, Daniel Aird, Li-mei Chen, Eugenio Santelli, Boguslaw Stec, Greg Cadwell, Maryam Ali, Hongquan Wan, Akikazu Murakami, Anuradha Yammanuru, Thomas Han, Nancy J Cox, Laurie A Bankston, Ruben O Donis, Robert C Liddington et Wayne A Marasco.

Biologie structurale et moléculaire de la nature Publié en ligne: 22 février 2009.

Doi: 10.1038 / nsmb.1566

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Sources: Journal abstract, NIH / Institut national d'allergie et maladies infectieuses, Dana-Farber Cancer Institute.

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