Certaines mutations cancéreuses ralentissent ou arrêtent la croissance tumorale


Certaines mutations cancéreuses ralentissent ou arrêtent la croissance tumorale

De même que certaines mutations dans le génome des cellules cancéreuses stimulent activement la croissance de la tumeur, il semblerait qu'il y en a aussi qui font l'inverse et agissent pour ralentir ou même arrêter, selon une nouvelle étude menée par le MIT.

L'auteur principal, Leonid Mirny, professeur agrégé de sciences et de technologie de la physique et de la santé au MIT, et ses collègues, écrivent à propos de cette découverte surprise dans un article qui sera publié en ligne cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences .

Dans un communiqué publié lundi, Mirny lui dit:

"Le cancer peut ne pas être une séquence d'accumulation inévitable d'événements de conducteur, mais peut être en fait un équilibre délicat entre les conducteurs et les passagers".

"Les remèdes spontanés ou les remèdes provoqués par les drogues peuvent effectivement être médiés par la charge de mutations délétères des passagers", at-il suggéré.

Le génome de cellules cancéreuses a des «conducteurs» et des «passagers»

Votre cellule cancéreuse moyenne a un génome jumelé à des milliers de mutations et à des centaines de gènes mutés. Mais seulement une poignée de ces gènes mutés sont des conducteurs qui sont responsables de la croissance incontrôlée qui mène à des tumeurs.

Jusqu'à cette étude, les chercheurs en cancérologie n'ont surtout pas accordé beaucoup d'attention aux mutations "passagers", estimant que, parce qu'ils n'étaient pas des «conducteurs», ils avaient peu d'effet sur la progression du cancer.

Maintenant, Mirny et ses collègues ont découvert, à leur grande surprise, que les «passagers» ne sont pas là pour le trajet. En nombre suffisant, ils peuvent ralentir, et même arrêter, les cellules cancéreuses de se développer et de se reproduire comme des tumeurs.

Balance délicate

Le cancer peut prendre des années à se développer, parfois des décennies. C'est parce qu'il faut du temps pour que les cellules acquièrent progressivement de plus en plus de mutations du pilote, qui allument des gènes comme Ras qui stimulent la croissance de la tumeur et éliminent les gènes comme p53 qui suppriment la croissance de la tumeur.

Au lieu de voir la croissance du cancer à la suite de mutations de conducteur sans entrave, Mirny dit que nous devrions peut-être l'examiner comme un processus évolutif où un «équilibre délicat» se développe entre la croissance alimentée par les mutations du conducteur et l'accumulation progressive de mutations de passagers qui endommagent les cellules cancéreuses.

Lui et ses collègues sont enthousiastes parce que cela suggère une approche possible pour concevoir de nouveaux médicaments anticancéreux qui réduisent l'équilibre d'un processus existant en faveur des mutations des passagers. Ce serait comme battre le cancer avec sa propre arme, des mutations, disent-ils.

En soi, une mutation de passager a peu d'effet par rapport à celle d'un conducteur, mais quand vous en avez assez ensemble, dit Mirny, ils peuvent avoir un «effet profond».

"Si un médicament peut les rendre un peu plus nuisibles, il est encore un petit effet pour chaque passager, mais collectivement cela peut s'accumuler", explique-t-il.

Modèle d'ordinateur pour tester la théorie

Mirny et ses collègues ont fait un modèle informatique qui simule la croissance évolutive du cancer pour tester leur idée.

Le modèle suit des millions de cellules au fur et à mesure qu'elles se divisent, suivi de chaque mutation aléatoire qu'ils acquièrent, ainsi que de chaque mort cellulaire.

Ils ont découvert que, entre les longues périodes entre l'acquisition de nouvelles mutations de conducteurs, les cellules accumulaient silencieusement de nombreuses mutations de passagers.

En outre, lorsqu'une cellule cancéreuse a acquis une nouvelle mutation de conducteur, cette cellule et sa progéniture sont devenues dominantes, et toutes les mutations de passagers que la cellule dominante originale ont contenues ont été transportées le long de la ligne.

Mirny dit que c'est ainsi que les cellules passagers se sont transmises, sinon elles ne se propageraient jamais dans la population: «ils font essentiellement de l'auto-stop sur le conducteur», explique-t-il.

Comme ils ont continué à exécuter la simulation, les chercheurs ont constaté que ce processus se répète environ 5 à 10 fois pendant le développement du cancer. Chaque répétition apporte une nouvelle cohorte de mutations de passagers potentiellement dommageables (c.-à-d. Mauvaises nouvelles pour les cellules cancéreuses).

Et les simulations ont également montré que lorsque suffisamment de mutations passagers s'accumulaient, elles ralentissaient la croissance du cancer.

Dans le modèle, ils pouvaient voir les tumeurs devenir dormantes, mais elles ont ensuite stimulé la croissance à mesure que de nouvelles mutations de pilotes ont été acquises.

Lorsqu'ils ont examiné les mutations des passagers dans les génomes des cellules cancéreuses provenant de patients humains, les chercheurs ont trouvé des modèles similaires (un grand nombre de mutations de passagers légèrement nuisibles accumulées), à celles prédites par leur modèle informatique.

Verser le solde

Les chercheurs ont ensuite testé, en utilisant le modèle, ce qui se passerait s'ils avançaient légèrement l'équilibre en faveur des passagers.

Leur première simulation a montré que l'effet de chaque mutation des passagers potentiellement dommageable était de réduire l'aptitude de la cellule cancéreuse à environ 0,1%. Ils ont donc fait une simulation où ils ont augmenté cet effet à 0,3%. Et les tumeurs ont diminué, car elles ont ressenti l'effet de leurs propres mutations délétères.

Les chercheurs suggèrent que le modèle montre ce qui pourrait être réalisé dans le cancer réel avec des médicaments qui perturbent les protéines chaperon. Ces protéines aident à créer des protéines de blocs pour se replier dans les formes appropriées après leur synthèse. Dans les cellules cancéreuses, les protéines chaperon aident même les protéines mutées à se replier dans la bonne forme, en surmontant la tendance des protéines passagers à en supprimer.

Les nouveaux médicaments pourraient cibler les mutations des passagers dans le chaperonnement des protéines

Bien qu'il existe déjà plusieurs médicaments en développement qui ciblent l'effet des protéines chaperon dans le cancer, ils visent à supprimer les mutations des conducteurs.

Récemment, les biochimistes de l'Université du Massachusetts Amherst ont "piégé" un chaperon en action, fournissant un instantané dynamique de son mécanisme comme moyen d'aider au développement de nouveaux médicaments qui ciblent les conducteurs.

Mais Mirny et ses collègues disent qu'il y a maintenant Une autre option: développer des médicaments qui visent le même processus de chaperon, mais leur objectif serait d'encourager l'effet de suppression des mutations des passagers.

Ils comparent maintenant des cellules avec des mutations de pilote identiques, mais différentes mutations de passagers, pour voir qui ont le plus fort effet sur la croissance.

Ils insèrent également les cellules en souris pour voir quelles sont les plus susceptibles de conduire à des tumeurs secondaires (métastases).

Des fonds provenant des instituts nationaux de la santé et du Centre national d'oncologie des sciences physiques du Centre national du cancer au MIT contribuent au financement de la recherche.

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