Le gène de huntington perturbe les cellules du cerveau par des modifications à d'autres gènes


Le gène de huntington perturbe les cellules du cerveau par des modifications à d'autres gènes

Les ingénieurs biologiques du Massachusetts Institute of Technology (MIT) aux États-Unis ont découvert que le gène qui cause la maladie de Huntington, un trouble neurodégénératif fatal, endommage la fonction des cellules cérébrales en perturbant les patrons de commutation d'autres gènes. Ils espèrent que la découverte conduira à des modes de restauration de l'expression normale des gènes qui peuvent être utilisés dans les traitements pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie dans ses premiers stades.

Ernest Fraenkel, professeur agrégé d'ingénierie biologique au MIT, et ses collègues, écrivent sur leurs résultats dans le Actes de l'Académie nationale des sciences .

Dans un communiqué publié le 16 janvier, Fraenkel explique que son groupe est très intéressé par les premières phases de Huntington, "parce que c'est là qu'il y a le plus d'espoir que vous puissiez ralentir ou arrêter la progression de la maladie et permettre aux gens de vivre une vie saine beaucoup plus longtemps."

"Au moment où il y a une neurodégénérescence beaucoup plus sévère, il est peu probable que vous puissiez inverser les dégâts", ajoute-t-il.

Gène de la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est un trouble neurodégénératif fatal qui affecte environ 30 000 Américains. C'est une maladie génétique qui frappe généralement en milieu de vie et provoque la mort progressive de certaines régions du cerveau.

La plupart des dommages sont aux ganglions basaux, une partie du cerveau qui est responsable de nombreuses fonctions, y compris le contrôle volontaire des muscles et la formation des habitudes.

Le gène de la maladie de Huntington, découverte il y a environ 20 ans, code pour une protéine mutante appelée «huntingtin» qui se rassemble dans les cellules.

Le gène mutant contient de nombreuses répétitions supplémentaires de séquences d'ADN, mais jusqu'à cette étude, comment cette longueur supplémentaire produit les symptômes de Huntington était un mystère complet.

Modification chimique de l'ADN

L'ADN porte le plan ou les instructions pour fabriquer des protéines qui font le travail de création et de contrôle des cellules. Un processus appelé transcription utilise un groupe spécial de protéines pour "lire" les instructions dans l'ADN.

Mais une protéine de transcription ne peut pas lire une instruction d'ADN si la section correspondante de l'ADN est bloquée. C'est ainsi que les gènes peuvent être «allumés et éteints», formant un motif complexe d'expression génétique qui garantit que l'instruction correcte soit transcrit au bon moment pour qu'un organisme sain se développe et vit.

Une façon de bloquer l'accès aux gènes consiste à attacher des groupes méthyle aux sections pertinentes de l'ADN. Et il existe des gènes qui font comme moyen de contrôler quand d'autres gènes sont allumés ou éteints.

Ce n'est que récemment que les scientifiques ont constaté que les schémas de méthylation de l'ADN ne sont pas corrigés pendant le développement embryonnaire, mais peuvent changer pendant la vie d'un adulte. En fait, ils se tournent vers l'idée que c'est un processus actif impliqué dans un large éventail de comportements cellulaires normaux.

L'étude trouve des modèles inattendus de méthylation d'ADN

Pour leur étude, Fraenkel et ses collègues ont mesuré les changements dans les schémas de méthylation de l'ADN dans les cellules du cerveau des embryons de souris avec une maladie de Huntington au stade précoce.

Les cellules provenaient du striatum, qui est la plus grande partie des ganglions de la base. Le striatum est l'endroit où la planification du mouvement se produit et est gravement affectée par la maladie de Huntington.

Les chercheurs ont été surpris de constater que les cellules ayant des formes normales de protéines de huntingtine avaient un motif de méthylation radicalement différent des cellules avec des formes mutantes. Quelques étendues d'ADN avaient perdu la méthylation, tandis que d'autres l'avaient gagné.

Ils ont également noté que la plupart des sites touchés étaient dans les régions du génome qui contrôlent la mise en marche et l'arrêt des gènes voisins responsables de la croissance et de la survie des cellules du cerveau.

Il semble que la forme mutante de la huntingtine ciblant spécifiquement les gènes impliqués dans la fonction du cerveau, explique Fraenkel, qui spécule qu'il pourrait s'agir de perturbations dans les gènes qui expliquent les symptômes du diabète de la maladie de Huntington, y compris les premiers changements dans la cognition.

Après avoir noté les différences dans les schémas de méthylation, l'équipe a également identifié une grande partie des protéines qui se lient aux sites impliqués, y compris Sox2, et d'autres gènes connus pour contrôler les gènes impliqués dans la croissance et le comportement des cellules du cerveau.

La prochaine étape pourrait indiquer de nouveaux cibles de traitement

L'équipe essaie maintenant de découvrir comment les changements à la méthylation produisent réellement les symptômes de la maladie. Les résultats d'une telle enquête pourraient indiquer de nouvelles cibles de traitement.

"On pourrait imaginer que si nous pouvons comprendre, dans des détails plus mécanistes, ce qui cause ces changements dans la méthylation, nous pourrions bloquer ce processus et restaurer les niveaux normaux de transcription au début des patients", explique Fraenkel.

Ils utilisent également des souris pour tester si les modèles de méthylation changent à mesure que la maladie progresse.

Des fonds provenant des National Institutes of Health ont été payés pour l'étude.

En novembre 2012, les chercheurs de l'Université de Montréal ont révélé comment ils ont identifié et "désactivé" une chaîne chimique qui provoque des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et la démence.

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