Les chercheurs de la Johns Hopkins University School of Medicine ont découvert comment une classe entière de médicaments de chimiothérapie couramment utilisés peut bloquer la croissance du cancer. Leurs résultats, rapportés en ligne au Actes de l'Académie nationale des sciences Edition précoce , Suggèrent qu'un sous-groupe de patients atteints de cancer pourrait particulièrement bénéficier de ces médicaments.

La classe d'anthracycline des chimiothérapiques - doxorubicine (Adriamycine), daunorubicine, épirubicine, idarubicine - ont été utilisés pendant quatre décennies pour traiter de nombreux types de cancer, y compris la leucémie, le lymphome, les sarcomes et les carcinomes. La méthode d'administration standard a été d'utiliser le plus haut Dose tolérable toutes les semaines pour tuer toutes les cellules en croissance rapide en les empêchant de copier avec précision leur matériel génétique.

"Mais la fin de Judah Folkman a découvert en 2000 que le soi-disant traitement métronomique, donnant aux patients des doses plus faibles de ces médicaments plus fréquemment, peut empêcher la croissance du cancer en bloquant la formation des vaisseaux sanguins, mais le mécanisme exact par lequel cela s'est produit n'était pas connu », Explique Gregg L. Semenza, MD, Ph.D., directeur du programme vasculaire de l'Institut Johns Hopkins pour l'ingénierie cellulaire et membre de l'Institut McKusick-Nathans de médecine génétique." Nous avons maintenant montré comment cela se passait Et quels joueurs sont impliqués, ce qui pourrait aider à façonner les futurs essais cliniques pour les patients atteints de certains types de cancers ".

Semenza et son équipe ont longtemps étudié comment le facteur inducible à l'hypoxie, ou la protéine HIF-1, aide les cellules à survivre dans des conditions à faible teneur en oxygène. HIF-1 active les gènes qui développent de nouveaux vaisseaux sanguins pour aider les cellules affamées par l'oxygène, comme celles qui se trouvent dans les tumeurs solides à croissance rapide, à survivre.

Pour rechercher des médicaments susceptibles d'empêcher une nouvelle croissance des vaisseaux sanguins, l'équipe a testé plus de 3 000 médicaments déjà homologués par la FDA dans la bibliothèque de drogue Johns Hopkins pour leur capacité à arrêter l'activité HIF-1. En utilisant des cellules modifiées de cancer du foie en croissance faible en oxygène, l'équipe a traité des cellules avec chacun des médicaments dans la bibliothèque et a examiné si le médicament pouvait empêcher le HIF-1 de transformer les gènes.

Un médicament - daunorubicine - a réduit la capacité d'activation des gènes de HIF-1 de plus de 99 pour cent. Ils ont testé d'autres membres de la classe des médicaments à l'anthracycline et ont constaté que la doxorubicine, l'épirubicine et l'idarubicine ont également bloqué l'activité HIF-1. Mais un examen plus approfondi a montré que les cellules traitées et non traitées contiennent des quantités similaires de protéine HIF-1, ce qui conduit les chercheurs à conclure que les médicaments n'influent pas si oui ou non le HIF-1 est fabriqué.

Pour activer les gènes, HIF-1 doit se lier à l'ADN. Ainsi, l'équipe de recherche a examiné les cellules traitées et non traitées et a comparé des régions d'ADN connues pour être liées par HIF-1. Les sites qui sont liés par le HIF-1 dans les cellules non traitées ont été trouvés non liés dans les cellules traitées à l'anthracycline. "Nous savons que cette classe de médicament préfère se lier à des séquences d'ADN qui sont similaires à la séquence d'ADN liée par HIF-1, mais ceci est La première preuve directe que les anthracyclines empêchent le HIF-1 de se lier et de transformer les gènes cibles ", explique Semenza.

Pour voir si l'interférence avec la liaison HIF-1 à l'ADN affecte la croissance du cancer, l'équipe a développé des tumeurs chez des souris issues de cellules cancéreuses de la prostate humaine. Ils ont traité ces souris avec daunorubicine, doxorubicine ou solution saline une fois par jour pendant cinq jours et mesuré la taille de la tumeur. Les tumeurs chez les souris traitées par voie saline ont presque doublé en taille à ce moment-là, alors que les tumeurs chez les souris traitées par le médicament ont été de la même taille ou sont devenues plus petites.

Lorsque l'équipe a examiné les tumeurs des souris traitées par un médicament, elles ont constaté que le nombre de vaisseaux sanguins était considérablement réduit par rapport aux souris traitées avec une solution saline. Des tests supplémentaires ont révélé que les gènes que le HIF-1 tourne pour entraîner la formation des vaisseaux sanguins ont été désactivés dans les tumeurs des souris traitées par un médicament.

"Ce que cela signifie, nous l'espérons, est que les patients atteints d'un cancer de la prostate qui ont des niveaux élevés de HIF-1 - ce qui les expose à un risque accru de rechute après une intervention chirurgicale ou une radiothérapie - pourraient bénéficier d'un traitement avec ces médicaments", dit Semenza. Cependant, des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer si cette approche aidera à maintenir les patients cancéreux en vie ".

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Les auteurs de cet article sont KangAe Lee, David Z. Qian, Sergio Rey, Hong Wei, Jun O. Liu et Gregg L. Semenza, tous Hopkins.

Ce travail a été financé par le Flight Attendant Medical Research Institute et l'Institut Johns Hopkins pour l'ingénierie cellulaire.

Sur le Web:

//www.hopkins-ice.org/index.html

//www.hopkinsmedicine.org/geneticmedicine/

//www.hopkinsmedicine.org/pharmacology/research/liu.html

//www.pnas.org/

Source: Audrey Huang

Johns Hopkins Medical Institutions

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