Les protéines de virus froides donnent de nouvelles indices pour la thérapie du cancer


Les protéines de virus froides donnent de nouvelles indices pour la thérapie du cancer

Une nouvelle étude menée par des scientifiques aux États-Unis suggère que les virus du froid peuvent devenir des alliés étonnamment précieux dans la lutte contre le cancer. Les résultats, publiés le 12 octobre prochain Cellule , Révèlent comment les petites protéines dans un type de virus du froid, détournent les mécanismes moléculaires à l'intérieur des cellules saines, calment les gènes de lutte contre le cancer et forment des bandes de polymères en 3D qui dominent les agents cellulaires de croissance et de suppression du cancer.

Le chef de l'étude Clodagh O'Shea est professeur adjoint au Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de l'Institut Salk d'études biologiques à La Jolla, en Californie. Dans un communiqué de presse, elle explique comment nous avons considéré le cancer comme une «boîte noire», puis découvert qu'une «clé qui a ouvert cette boîte révélait les interactions entre les petites protéines du virus de la tumeur de l'ADN et les complexes suppresseurs de tumeurs cellulaires».

"Mais sans connaître la structure des protéines qu'ils utilisent pour attaquer les cellules, nous étions dans une perte de la façon dont ces armes minuscules gagnent sur des suppresseurs de tumeurs beaucoup plus grands", dit O'Shea.

E4-ORF3, une protéine "couteau de l'armée suisse"

Les chercheurs ont décidé d'enquêter sur l'E4-ORF3, une protéine cancéreuse codée par un adénovirus, un grand groupe de virus d'ADN qui comprend des virus du froid.

L'une des manières dont E4-ORF3 favorise le cancer consiste à empêcher la protéine suppresseur de tumeur p53 de se lier à ses gènes cibles. Le laboratoire O'Shea a découvert cela il y a environ deux ans.

P53 est connu comme le «gardien du génome» pour son rôle important dans la suppression des tumeurs. Il provoque des cellules avec un ADN endommagé, une caractéristique distinctive du cancer, pour commettre un suicide cellulaire («apoptose»). Cette voie est inactivée dans presque tous les cancers humains connus, permettant aux cellules cancéreuses de se multiplier sans contrôle.

De plus, en faisant taire le p53, la protéine E4-ORF3 permet à l'adénovirus de se reproduire librement dans les cellules humaines infectées.

O'Shea dit E4-ORF3 "crée littéralement des fichiers zip des gènes cibles p53 en les comprimant jusqu'à ce qu'ils ne puissent plus être lus" .

La protéine s'auto-assemble à l'intérieur des cellules sous la forme d'une toile 3D désordonnée qui piège et inactive divers complexes de protéines suppresseurs de tumeurs.

Ceci est inhabituel pour une protéine formant un polymère: habituellement, ils forment des chaînes rigides et uniformes.

Le premier auteur Horng Ou, chercheur postdoctoral dans le laboratoire O'Shea, décrit E4-ORF3 comme «couteau suisse» du virus:

"... il se rassemble dans quelque chose qui est très polyvalent. Il a la capacité de se construire dans toutes sortes de formes et de tailles différentes qui peuvent capturer et désactiver les nombreuses défenses d'une cellule hôte", explique Ou.

Les nouvelles techniques révèlent comment E4-ORF3 réunit "Ultrastructure" dans le noyau cellulaire

En collaboration avec des chercheurs de l'Université de Californie, à San Diego (UCSD), l'équipe d'O'Shea a utilisé de nouvelles techniques pour montrer comment E4-ORF3 s'associe à une «ultra-structure» de polymère dans le noyau.

Cela n'a pas été possible avec la microscopie électronique conventionnelle. Mais grâce aux dernières technologies et compétences de l'équipe de l'UCSD à son Centre National de Recherche en Microscopie et Imagerie, dirigé par le co-auteur Mark Ellisman, Les chercheurs pouvaient voir le polymère E4-ORF3 se pencher, tisser et se tordre à travers le noyau :

"Il semble avoir un seul motif répétitif et crée une matrice qui capture plusieurs différents suppresseurs de tumeurs et inhibe les gènes cibles p53", explique O'Shea.

Au début, la protéine forme un dimère, comprenant deux sous-unités. Dans cette forme, il ignore ses cibles cellulaires. L'équipe se demandait peut-être que ce n'est que lorsqu'il forme un polymère que E4-ORF3 commence à se lier de manière agressive aux cibles de suppression de tumeur.

Ils ont donc testé cette idée. Ils ont fusionné des mutants polymères E4-ORF3 avec de la lamelle, une protéine cellulaire qui rassemble des filaments intermédiaires qui rendent les cellules stables et solides.

A l'intérieur du noyau, les protéines fusionnées sont assemblées dans des superstructures cylindriques qui se lient à et perturbent la fonction de PML, un complexe de protéines supprimant les tumeurs.

Implications: les virus tumoraux?

Les chercheurs espèrent que leurs résultats aideront les scientifiques à créer de petites molécules de médicaments qui détruisent les tumeurs d'une manière similaire à la combinaison E4-ORF3 et à la lamelle qu'ils ont testée: en se liant et en perturbant les composants cellulaires de grande taille qui permettent aux cellules cancéreuses de proliférer sans contrôle.

Comprendre davantage sur les mécanismes de détournement de cellules que les virus utilisent pourrait donner d'autres indices sur la façon de développer des traitements qui sapent les cellules tumorales. Par exemple, Il est possible d'engendrer des virus «tumoraux» comme base d'une thérapie auto-perpétuante pour le cancer .

De tels virus ne pourraient détruire les cellules cancéreuses car ils ne pouvaient que s'épanouir dans les cellules où le suppresseur de tumeur p53 était éteint. Et lorsque cette cellule est détruite, les copies du virus de l'ingénierie rechercheraient et tueraient les cellules cancéreuses restantes dans tout le corps.

Les chercheurs disent à l'ingénierie de tels virus que vous devriez d'abord trouver un moyen de désactiver la capacité d'E4-ORF3 à inactiver p53 dans des cellules saines: sinon, les virus rechercheraient également des cellules saines. Mais vous ne pouvez pas supprimer E4-ORF3, car il possède des fonctions utiles: par exemple, il permet au virus de se reproduire en premier lieu.

Ces points subtils permettent d'illustrer l'importance des efforts détaillés et minutieux qui seront nécessaires pour comprendre toutes les nuances des structures, des fonctions et des interactions des protéines virales, avant qu'E4-ORF3, et les protéines similaires, puissent être utilisées dans les traitements contre le cancer.

Des fonds provenant des Instituts nationaux de la santé, de la Société américaine du cancer, de la Fondation Sontag, de la Fondation Arnold et Mabel Beckman et de la Fondation Anna Fuller ont contribué à la recherche.

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