Possibilité de combiner la thérapie pour le cancer de l'œsophage


Possibilité de combiner la thérapie pour le cancer de l'œsophage

Les chercheurs ont identifié une voie non traditionnelle pour stimuler une protéine favorisant le cancer dans le noyau cellulaire qui pourrait être un traitement combinatoire potentiel pour le cancer de l'œsophage. La découverte suggère un mécanisme de résistance pour les nouveaux médicaments qui attaquent la voie Hedgehog.

Dans le numéro du 20 mars du journal Cancer Cell , Les chercheurs du Centre de cancer MD Anderson de l'Université du Texas révèlent que la voie moléculaire mTOR stimule l'activité de la protéine Gli1 dans le développement et la progression du cancer de l'œsophage.

Auteur principal de l'étude, Mien-Chie Hung, Ph.D., vice-président à la recherche fondamentale, professeur et président du Département d'Oncologie Moléculaire et Cellulaire de MD Anderson, a expliqué:

"La voie Hedgehog est la voie établie, ou canonique, pour activer Gli1. Nous avons montré un mécanisme clair pour relier toute activation non canonique de Gli1 par un seul chemin, mTOR.

La diaphonie entre ces deux voies est un défi, mais nos expériences ont montré une combinaison de l'inhibiteur mTOR RAD-001 (Afinitor®) et de l'inhibiteur Hedgehog GDC-0449 (Erivedge®) a fortement réduit le fardeau tumoral dans un modèle de souris d'adénocarcinome œsophagien."

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé les deux médicaments utilisés dans d'autres types de cancer.

Après avoir examiné 107 échantillons tissulaires de cancer de l'œsophage humain, les chercheurs ont constaté que 87 (81,3%) avaient un marqueur de Gli1 activé par Hedgehog et 80 (74,8%) avaient un marqueur de la promotion mTOR de Gli1.

Selon les chercheurs, moins de 20% des personnes atteintes de cancer de l'œsophage (une des formes les plus agressives de cancer) survivent pendant 5 ans. En outre, ils soulignent que, depuis les années 1980, la maladie est de plus en plus répandue dans les États-Unis de 5% à 10% chaque année. On croit que l'obésité et l'inflammation contribuent à cette augmentation de l'incidence.

Afin de montrer comment mTOR et Hedgehog, tous deux impliqués dans l'œsophage et d'autres types de cancers, convergent sur Gli1, l'équipe a mené des expériences avec des lignées cellulaires, des échantillons de tumeurs humaines et des modèles de souris.

Gli1 est un facteur de transcription - une protéine qui entre dans le noyau cellulaire où il attache et stimule d'autres gènes. Habituellement, une protéine appelée SuFu s'attache à Gli1 dans une région spécifique qui l'empêche d'entrer dans le noyau.

Selon Hung, la voie Hedgehog stimule une protéine de signalisation appelée Smoothened (SMO), qui empêche SuFu de se fixer à Gli1. SMO permet à Gli1 d'entrer dans le noyau et d'activer une variété de gènes, y compris les activateurs Hedgehog.

En janvier, la FDA a approuvé GDC-0449 pour le traitement du carcinome basocellulaire métastatique, inhibe le SMO. Les mutations dans le carcinome basique des cellules de Hedgehog, mais dans les essais cliniques menés pour traiter les cancers, comme le pancréas et les ovaires, la résistance aux inhibiteurs de SMO a émergé.

Hung a expliqué:

"Nous croyons maintenant que la voie mTOR est une

Source de cette résistance ".

Les chercheurs ont d'abord mené une série d'expériences avec le facteur de nécrose tumorale Alpha (TNFa), une protéine inflammatoire associée au développement du cancer de l'œsophage, et a découvert que le TNFa active Gli1 via la voie mTOR en:

  • Stimulant la kinase S6K1, qui se lie au groupe phosphate à Gli1. Cette fixation empêche le Gli1 phosphosylé de se lier à SuFu.
  • Avec SuFu inhibé, la version phosphorylée de Gli1 pénètre dans le noyau et stimule les gènes.
Afin d'identifier la présence de Gli1 phosphorylé, les chercheurs ont développé un anticorps qui pourrait constituer un biomarqueur de la résistance au cancer des inhibiteurs de Hérisson.

Ils ont traité des souris avec un cancer de l'œsophage avec RAD-001, GDC-0449 ou les deux et ont constaté que l'inhibiteur de Hedgehog GDC-0449 a réduit le volume tumoral de 40%, alors que l'inhibiteur mTOR RAD-001 seul n'avait pratiquement aucun effet. Cependant, lorsque combiné RAD-001 et GDC-0449 a réduit le volume de la tumeur de 90%.

Selon Hung, les essais humains de la combinaison RAD-001 et GDC-0449 pour les cancers de l'œsophage et d'autres cancers pourraient être guidés par l'anticorps du Gli phosphorylé ainsi que par la présence de Gli1 ordinaire, ce qui suggère que les deux médicaments sont nécessaires.

Des études antérieures menées par d'autres laboratoires suggèrent que l'AKT et MAPK / ERK stimulent également la voie Hedgehog. Hung et ses collègues démontrent que AKT et ERK, qui stimulent tous deux la voie mTOR, semblent activer Gli1 par la phosphorylation de S6K1 et Gli1.

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