Une autre indication génétique à l'autisme: les dysfonctionnements opposés ont le même résultat


Une autre indication génétique à l'autisme: les dysfonctionnements opposés ont le même résultat

Dans la plupart des cas, l'autisme est causé par une combinaison de facteurs génétiques, mais certains cas, tels que le syndrome du X fragile, un trouble rare avec des symptômes semblables à l'autisme, peuvent être attribués à une variation d'un seul gène qui provoque une surproduction de protéines dans le cerveau Les synapses, les connecteurs qui permettent aux cellules du cerveau ou aux neurones de communiquer les uns avec les autres. Maintenant, une nouvelle étude menée par le même neurocientifique du MIT qui a fait cette découverte, constate que la sclérose tubéreuse, une autre maladie rare qui mène à l'autisme et au handicap intellectuel, est causée par un dysfonctionnement à l'extrémité opposée du spectre: sous-production des protéines synaptiques.

Mark Bear, le Professeur Picower de Neuroscience et membre de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire au Massachusetts Institute of Technology (MIT), et ses collègues écrivent à propos de leurs résultats dans le numéro en ligne du 23 novembre de La nature .

Il semble dérangeant que la sous-production de protéines synaptiques et la surproduction de ces mêmes protéines conduisent au même trouble, mais elles correspondent à l'idée que l'autisme est causé par un large éventail de problèmes liés aux synapses cérébrales, comme le dit Bear à la presse dans un déclaration:

"Le concept général est que la fonction cérébrale appropriée se produit dans une gamme physiologique très étroite qui est bien maintenue".

"Si vous dépassez cette fourchette dans l'un ou l'autre sens, vous avez une déficience qui peut se manifester sous la forme de cette constellation de symptômes, qui vont souvent ensemble: troubles du spectre autistique, déficience intellectuelle et épilepsie", ajoute-t-il.

L'étude offre également une mise en garde pour les développeurs de médicaments qui font des médicaments qui ciblent les origines cellulaires de l'autisme: ils devront être adaptés aux patients individuels pour s'assurer qu'ils font plus de mal que de mal.

Les essais de phase III de médicaments destinés à traiter le syndrome du X fragile sont déjà en cours.

Le voyage qui a conduit Bear à étudier l'autisme et le syndrome du X fragile a commencé lorsqu'il étudiait mGluR5, un récepteur trouvé à la surface des cellules du cerveau ou des neurones qui joue un rôle clé dans l'envoi de signaux entre deux neurones communiquant à travers la synapse. Le neurone qui envoie le signal s'appelle le neurone pré-synaptique et le neurone recevant le signal s'appelle le neurone post-synaptique.

(Pour mettre cela en contexte, il est désagréable de se rappeler que le cerveau humain contient des milliards de neurones et des trillions de synapses, que chaque neurone peut se connecter à des milliers de synapses et que, à partir de ce système de signalisation interconnecté énormément complexe, émergent les fonctions du cerveau que la mémoire de contrôle, Les émotions, l'apprentissage, le mouvement et la détection.)

Le neurone présynaptique envoie un signal au neurone postsynaptique en libérant du glutamate, un neurotransmetteur qui diffuse à travers la synapse et se lie au récepteur mGluR5 sur le neurone postsynaptique. Lorsque cela se produit, il déclenche la production de nouvelles protéines synaptiques. La protéine X fragile (FMRP) agit comme un frein à cette synthèse de protéines, comme l'explique Bear:

"Le niveau approprié de synthèse des protéines est généré par un équilibre entre la stimulation par mGluR5 et la répression par FMRP".

La perte de FMRP entraîne une surproduction de protéines synaptiques, ce qui conduit au syndrome du X fragile et à ses symptômes: convulsions, comportement autistique et incapacité d'apprentissage. Bear et d'autres ont déjà établi que le blocage de mGluR5 chez la souris peut inverser ces symptômes.

Après cela, les resarchers ont commencé à se demander ce qui pourrait arriver si mGluR5 était hyperactif: cela causerait-il d'autres syndromes autistes? C'est alors qu'ils ont transformé leur enquête en sclérose tubéreuse (TSC). Mais ils ne s'attendaient pas à trouver ce qu'ils ont fait: chez les souris avec TSC, les synapses ont trop peu de protéines, alors lorsqu'elles sont traitées avec un médicament qui inhibe mGluR5, elles ne se sont pas améliorées. Mais lorsqu'ils ont été traités avec un médicament qui l'a stimulé, ils l'ont fait.

Il semble que Fragile X et TSC soient des "images miroir" l'un de l'autre, dit Bear. L'un est un cas de trop de synthèse de protéines où le blocage de mGluR5 renverse les symptômes, mais l'autre est un cas de trop petite synthèse de protéines, et les symptômes ne se limitent qu'avec la stimulation de mGluR5.

dans le La nature Papier, il et ses collègues concluent:

"Ainsi, la plasticité et la cognition synaptiques normales se produisent dans une gamme optimale de synthèse métabotropique de protéines à médiation par le glutamate et les écarts dans l'une ou l'autre direction peuvent conduire à des déficiences comportementales partagées".

Le grand message de cette étude semble être que tous les cas de ce qui pourrait ressembler à un autisme similaire répondront au même traitement.

"Cette étude a identifié un axe fonctionnel, et il sera important de savoir où un patient se trouve sur cet axe pour concevoir la thérapie qui sera efficace", explique Bear.

«Si vous avez un trouble de trop peu de synthèse protéique, vous ne voulez pas inhiber le récepteur neurotransmetteur qui stimule la synthèse des protéines, et vice versa», ajoute-t-il.

D'une certaine manière, ce n'est pas une surprise, car il fait écho à ce que nous connaissons maintenant sur les traitements du trouble bipolaire et de la schizophrénie, qui ont également des origines variées.

Bear dit qu'ils aimeraient aussi pouvoir continuer de ces rares cas d'autisme, qui représentent peut-être 10% des cas, pour aider les autres 90% des personnes atteintes d'autisme d'une cause inconnue.

Le développement et l'approbation de médicaments qui bloquent ou stimulent le mGluR5 peuvent aider les scientifiques à identifier les patients autistes qui répondent aux médicaments et qui aident à développer les biomarqueurs dans un domaine où il n'existe actuellement aucun bon test pour déterminer quels marqueurs génétiques peuvent avoir des patients.

Melissa Ramocki, professeur adjoint de neurologie pédiatrique au Baylor College of Medicine, n'a pas participé à l'étude d'Bear. Elle a déclaré avoir découvert comment une mutation donnée se comporte au niveau moléculaire aidera à adapter le traitement au patient individuel, et des études comme celle-ci sont très importantes à cet égard. Ils sont «exactement le genre de travail qui doit être fait pour comprendre les mécanismes moléculaires, car les traitements seront si diversifiés», dit-elle.

Dans l'intervalle, Bear et son équipe examinent ce qui arrive à l'activité mGluR5 dans d'autres troubles géniques tels que le syndrome d'Angelman et le syndrome de Rett, et ils tentent également d'identifier les étapes détaillées de la voie de synthèse de la protéine synaptique mGluR5.

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Section Des Questions Sur La Médecine: Psychiatrie