Mauvais replier un cygne d'origami et le pire, c'est que vous finissez par un canard de bois laid. Implique une des protéines essentielles dans votre corps - chacune d'entre elles doit être pliée d'une manière particulière pour remplir sa fonction - et le résultat peut être une maladie neurodégénérative débilitante comme la maladie d'Alzheimer ou celle de Huntington.

Il n'y a pas de guérison pour de telles maladies qui gaspillent le cerveau, mais maintenant, les chercheurs de Stanford ont pris une mesure importante qui pourrait un jour aider à développer des thérapies pour eux. Ils ont littéralement sorti le couvercle de l'une des chambres microscopiques dans lesquelles plusieurs des protéines les plus cruciales de la vie sont pliées, témoignant d'un mécanisme surprenant car le processus de pliage jusqu'ici caché s'est produit devant leurs yeux.

Pratiquement toutes les protéines doivent être pliées, que ce soit dans des organismes primitifs tels que des bactéries ou des créatures multicellulaires comme les humains. Beaucoup sont guidés par le processus par des molécules appelées chaperons, dont un sous-ensemble spécialisé - chaperonins - plie plusieurs des protéines les plus complexes.

Le pliage des bactéries a été étudié en détail, mais Judith Frydman, professeur de biologie qui a dirigé la recherche de Stanford, a déclaré que c'est la première fois que tout le monde a vu le processus de pliage effectué dans les organismes supérieurs.

"Le mécanisme de pliage que nous avons vu dans la chaperonine est très différent de ce que nous attendions et de ce qui a été vu dans les bactéries", a déclaré Frydman. "C'était vraiment surprenant, et nous sommes toujours étonnés que cela ait fonctionné. Cette chaperonine semble fournir Un environnement chimique unique ".

Les chaperonines ont la forme d'un canon, avec deux chambres en forme d'anneau disposées l'une au dessus de l'autre. À l'extrémité ouverte de chaque anneau se trouve un couvercle qui s'ouvre et se ferme de manière en spirale, comme l'ouverture d'une caméra, quelque chose que l'équipe de Frydman a découvert en 2008 en étudiant le chaperonin appelé TRiC. Depuis, ils ont travaillé pour résoudre le casse-tête de la façon dont une protéine se plie une fois que la chaperonine l'a attrapé, l'a tiré dans la chambre et l'ouverture s'est fermée. Un document décrivant leurs résultats a été publié plus tôt cette année en Cellule.

Frydman a déclaré qu'il existait deux façons probables dans lesquelles une protéine, initialement une chaîne linéaire de molécules (acides aminés), pourrait théoriquement être pliée à l'intérieur de la chambre.

L'un est par voie mécanique, la chambre se tenant sur la protéine et la poussant physiquement dans la bonne forme.

"L'autre est que lorsque le couvercle se ferme, la chaperonine se lève de la protéine, mais certaines propriétés chimiques spéciales dans cette chambre le font quelquefois plier", at-elle déclaré. "Notre preuve est que ce mécanisme est le bon".

La seule façon de savoir quel mécanisme faisait le travail était de voir à l'intérieur de la chambre pendant que le pliage se produisait, mais simplement l'ouverture du couvercle ne fonctionnerait pas, car la forme de la chambre entière change en fonction du mouvement du couvercle. Lorsque les spirales du couvercle s'ouvrent, les parois de la spirale de la chambre s'ouvrent également, et la protéine flotte.

Pour voir ce qui se passait, l'équipe de Frydman a conçu un «piège» chimique par lequel ils pouvaient retirer le couvercle de la chambre, mais encore obtenir les murs de la chambre pour se refermer, comme si le couvercle était en spirale.

Quand ils ont "fermé" la chambre sans couvercle, la chaperonine a simplement libéré la protéine destinée à être pliée. Comme une longue balle qui a glissé de l'emprise d'un enfant avant de pouvoir être pliée dans une girafe, la protéine a simplement dérivé.

Le défi est alors devenu la découverte de la libération de la protéine.

"Une des raisons pour lesquelles le modèle mécanique de pousser la protéine en forme sans laisser aller avait été proposée parce qu'il n'y avait aucun moyen évident pour cette chaperonine de laisser aller la protéine", a déclaré Frydman.

Lorsqu'une protéine est saisie pour le pliage par TRiC, elle est maintenue par huit sites de liaison le long des parois de la chambre. Entre chaque site de liaison est une petite boucle. L'équipe de Frydman soupçonnait que, pendant le processus de fermeture, les boucles pourraient se déplacer de quelque manière que ce soit pour "raser" la protéine et la libérer dans la chambre de pliage. L'un de ses étudiants a fait des mutations en boucle. Lorsque les chercheurs ont fait des expériences dans lesquelles les chaperonines TRiC équipées de boucles mutées ont été fermées, la protéine est restée stable. Il a également échoué à se replier.

"Cela suggère que la façon dont cette chaperonine plie ses protéines est en les libérant dans une chambre fermée qui a des propriétés chimiques très spéciales", a déclaré Frydman.

"Ce mécanisme de libération est complètement différent de ce qui a été vu dans n'importe quel autre chaperon. C'était très, très surprenant."

Le travail expérimental décrit dans le document Cell a été réalisé en utilisant une version plus simple de TRiC, à partir d'un organisme monocellulaire, qu'on ne le trouverait dans les organismes multicellulaires, a déclaré Frydman, car la version plus simple est beaucoup plus facile à manipuler.

"Nous sommes maintenant intéressés à revenir au complexe eucaryote [multi-cellulaire], où chaque site de liaison dans la chambre de pliage est différent et chaque boucle de sortie est différente", a déclaré Frydman. "Je pense que cela ouvre beaucoup d'intérêt Des moyens pour explorer comment cela fonctionne dans les organismes supérieurs. Étant donné que TRiC aide à plier plusieurs protéines liées à la maladie, et est essentiel pour protéger les cellules contre les maladies erronées telles que la maladie de Huntington, ce travail pourrait avoir de nombreuses applications thérapeutiques.

Source: Université de Stanford

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