Il y a un nouvel espoir pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë(LMA), un cancer à croissance rapide du sang et de la moelle osseuse. Recherche dirigée par Weill Cornell Medical College et publiée aujourd'hui dans l'édition en ligne de la revue Cancer Cell Révèle un mécanisme surprenant et inattendu causant le cancer. Les chercheurs ont découvert que les enzymes mutantes nouvellement identifiées dans la LAM créent un poison chimique pour provoquer une leucémie. Leurs résultats devraient s'avérer utiles dans le traitement des patients en fournissant une cible moléculaire contre laquelle développer de nouveaux médicaments contre un sous-ensemble de la LMA ainsi que d'autres cancers.

La LMA est l'un des types de leucémie les plus courants parmi les adultes, avec environ 12 300 nouveaux cas diagnostiqués aux États-Unis chaque année et 8 950 décès, selon l'American Cancer Society. Les personnes atteintes d'AML ont des cellules anormales dans leur moelle osseuse qui se multiplient rapidement, remplaçant les cellules sanguines saines de la moelle osseuse et entraînant des infections, des saignements et une anémie sévère.

L'effort de recherche à grande échelle, international et collaboratif a examiné les génomes de 750 patients AML des États-Unis et d'Europe pour des indices chimiques pour mieux comprendre comment la leucémie provient de cellules normales de moelle osseuse. En utilisant des outils informatiques pour dépister des millions de points de données, ils ont découvert une signature chimique unique dans les génomes de patients atteints de mutations dans l'une ou l'autre des deux enzymes appelées IDH1 et IDH2, qui se produisent fréquemment dans la LMA.

Dr. Ari Melnick, du Collège médical Weill Cornell et ses principaux coauteurs, y compris le Dr Craig B. Thompson, président du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) et le Dr Ross L. Levine, également de MSKCC - A découvert cette signature chimique: une accumulation massive de méthylation de l'ADN qui provoque des gènes fonctionnant de manière anormale, conduisant à une LMA. Ils ont montré que les mutations IDH1 et IDH2 génèrent un «poison» qui bloque la capacité d'un facteur de protection appelé TET2 pour éliminer la méthylation du génome. Il est intéressant de noter que les chercheurs ont également montré que de nombreux patients atteints de LMA avaient des mutations qui inactivent le TET2, ce qui entraîne le même effet anormal de la méthylation de l'ADN que les mutations IDH1 et IDH2.

"Une des grandes surprises de cette étude était que IDH1 et IDH2, qui sont normalement impliqués dans le métabolisme de l'énergie et situés loin de l'ADN et à l'extérieur du noyau cellulaire, pourraient être submergés pour créer une substance qui empoisonne le génome", explique le Dr Ari Melnick, l'auteur principal de l'étude et professeur agrégé de médecine et directeur du Centre Raymond et Beverly Sackler pour les sciences biomédicales et physiques au Weill Cornell Medical College.

"Notre étude montre pour la première fois que les enzymes métaboliques contribuent non seulement à alimenter la croissance de la tumeur, mais lorsqu'elles sont mutées, elles peuvent également" réécrire "les instructions qui régissent le génome", poursuit le docteur Melnick. Une conséquence importante de ce travail est qu'il semble techniquement possible de créer des médicaments qui empêchent spécifiquement les IDH1 et IDH2 mutants de provoquer le poison causant un cancer. De tels inhibiteurs ont le potentiel de restaurer fondamentalement le fonctionnement normal du génome et donc d'aider à traiter les leucémies. IDH1 est également fréquemment muté dans les tumeurs malignes du cerveau, ce qui suggère que l'étude actuelle a des implications générales pour plusieurs types de cancer.

«Ces découvertes n'ont été possibles que grâce à la collaboration d'une grande équipe de scientifiques possédant une expertise dans différentes disciplines du monde entier», souligne le Dr Melnick, et grâce à une alliance inhabituelle entre les groupes d'essais cliniques multicentriques d'Europe et des États-Unis Cet esprit de coopération a permis de recueillir et d'analyser les jeux de données génomiques massifs nécessaires à la réalisation de ces découvertes. En travaillant ensemble, il sera possible d'accélérer le rythme de découverte et de développement de meilleurs traitements.

Les co-premiers auteurs de l'étude sont le Dr Maria Figueroa du Collège médical Weill Cornell, le Dr Omar A. Wahab du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, tous deux instructeurs dans les laboratoires Melnick et Levine, respectivement, et Chao Liu, un Étudiant diplômé avec le Dr Thompson. Les auteurs contributeurs additionnels au document comprenaient Yushan Li, Weill Cornell Medical College; Neha Bhagwat, Jay Patel, Alan Shih et Martin S. Tallman, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Lucy A. Godley et Aparna Vasanthakumar, Université de Chicago; Hugo F. Fernandez, Moffitt Cancer Center, Tampa, Fla.; Zhuoxin Sun, École de santé publique de Harvard, Boston, Massachusetts; Kristy Wolniak, Northwestern University, Chicago, Ill.; Bob Lowenberg et Justine K. Peeters, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Pays-Bas; Sung E. Choe, Valeria R. Fantin et Wei Liu, Agios Pharmaceuticals, Cambridge, Mass., Et Elisabeth Paietta, Centre médical Montefiore-North Division, Bronx, NY L'étude a été financée et rendue possible par le soutien à la recherche de la leucémie et du lymphome Société.

La source:

Raymond et Beverly Sackler Centre de sciences biomédicales et physiques

Weill Cornell Medical College

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