Les décapants dérivés des plantes explorent le corps pour les toxines nerveuses


Les décapants dérivés des plantes explorent le corps pour les toxines nerveuses

Le cerveau se bavarde à jamais, par des impulsions électriques envoyées le long de son «Ethernet» neuronal câblé. Ces messages électroniques sont traduits en transmissions chimiques, permettant la communication à travers la fente étroite qui sépare un neurone d'un autre ou entre les neurones et leurs cellules cibles. Parmi les nombreux types de molécules impliqués dans ce symposium chimique animé, l'acétylcholine est parmi les plus critiques, jouant un rôle important dans le système nerveux central et périphérique. Cette conception cholinergique délicate est cependant très vulnérable. Il peut être victime d'une intoxication accidentelle ou intentionnelle par une classe de composés connus sous le nom d'organophosphates - produits chimiques trouvés dans une gamme de pesticides ainsi que des agents nerveux armés.

Maintenant, Tsafrir Mor, un biochimiste du Centre pour les maladies infectieuses et la vaccination au Biodesign Institute de l'Arizona State University, a montré que la butyrylcholinestérase humaine (BChE), une molécule dite biosurveugle, peut être produite de manière synthétique - à partir de plantes. De plus, Mor et ses collègues ont démontré l'efficacité de BChE dérivé des plantes dans la protection contre l'intoxication par les organophosphorés des pesticides et des nerfs.

La recherche du groupe, récemment signalée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), promettent non seulement de protéger le système nerveux contre les effets des organophosphates, mais aussi d'acquérir une meilleure compréhension des maladies liées à l'acétylcholine, telles que la démence d'Alzheimer et peut-être pour une utilisation contre la surdose et l'addiction, en particulier la cocaïne.

Dans le monde en développement, les intoxications accidentelles par les pesticides sont fréquentes. Les composés organophosphorés sont également la méthode de choix pour de nombreux suicides dans les régions agricoles pauvres. Le développement d'organophosphates beaucoup plus létaux conçus pour tuer des êtres humains s'est poursuivi depuis que l'Allemagne nazie les a inventés et les adversaires de la guerre froide, les États-Unis et l'Union soviétique ont raffiné et stocké ces agents.

À la suite de l'effondrement de l'URSS, des poisons organophosphoriques armés ont proliféré, tombant occasionnellement entre les mains d'États voyous ou d'organisations terroristes, car ces toxines de lésions létales sont relativement faciles et peu coûteuses à fabriquer et à stocker. La menace d'une attaque par des agents nerveux contre des civils, comme l'attaque sarin dans le métro de Tokyo en 1995, perpétrée par le groupe à motivation religieuse Aum Shinrikyo, reste une possibilité de refroidissement. La nécessité d'une protection et d'un traitement efficaces pour l'empoisonnement par organophosphate est donc une préoccupation essentielle pour la santé publique.

Actuellement, le traitement clinique pour l'exposition aux organophosphates implique l'utilisation de produits chimiques comme l'atropine, qui peuvent sauver des vies et atténuer les symptômes aigus, mais qui ne traitent pas les effets neurologiques à long terme d'un tel empoisonnement, ce qui peut inclure une faiblesse musculaire, des convulsions et des convulsions, un cerveau permanent Les défauts et les symptômes sociaux ou comportementaux.

Les Bioscavengers, explique Mor, agissent comme des sentinelles dans le corps, cherchent et se lient avec des substances indésirables et les neutralisent ou les détruisent. Les bioscavengers les plus étudiés sont les deux cholinestérases humaines - acétylcholinestérase (AChE), qui est produite par des neurones dans le cerveau et BChE, qui est principalement produite par le foie et circule dans le sérum sanguin. En plus de leur rôle dans la défense du corps contre les produits chimiques nocifs, les cholinestérases effectuent une fonction d'entretien vitale, absorbant les molécules d'acétylcholine, une fois que leurs tâches de signalisation sont terminées.

AChE est un bioscavenger enzymatique clé qui met fin à la transmission des impulsions nerveuses dans les synapses cholinergiques du cerveau et est également actif dans la jonction neuromusculaire, où les axones des motoneurones se terminent sur les cellules musculaires. Comme l'explique Mor: «chaque fois que vous déplacez un muscle, la transmission se fait par l'acétylcholine, qui est libérée à la fin de la cellule nerveuse et absorbée par le récepteur sur le muscle, provoquant un afflux d'ions et une contraction du muscle cellule." Pour que cela soit accompli de manière coordonnée, l'impulsion nerveuse doit être coupée presque instantanément. C'est ce que font les cholinestérases.

Alors que d'autres neurotransmetteurs comme la sérotonine sont éliminés par recapture, les cholinestérases éliminent les molécules d'acétylcholine en les hydrolysant. L'hydrolyse est une réaction chimique dans laquelle une molécule donnée est divisée en deux parties par addition d'une molécule d'eau. AChE est extrêmement efficace dans son activité catalytique, dégradant environ 25 000 molécules d'acétylcholine par seconde.

Sans un moyen de se débarrasser rapidement des molécules d'acétylcholine une fois qu'ils ont accompli leur tâche de signalisation, ils inoncent le système nerveux et en quantité suffisante, provoquent une paralysie neuromusculaire et une contraction musculaire non régulée, provoquant éventuellement la mort en raison d'un effondrement respiratoire et cardiaque. Ce fait, dit Mor, fait du système un talon d'Achille. Beaucoup d'organismes utilisent cette matrice cholinergique à la fois à des fins offensives et défensives. Les plantes produisent de puissantes anticholinestérases pour essayer de contrecarrer l'herbivorie par les insectes, ce qui, dans certains cas, a mis au point des mécanismes pour contourner ces défenses.

Les mammifères et les oiseaux ont développé leurs propres mécanismes pour traiter les agents bloquants de la cholinestérase. Chez l'homme, un gène particulier code pour BChE, un analogue étroitement lié à AChE, mais qui circule dans le sang, en attendant de récupérer les molécules anti-cholinestérase comme celles des poisons organophosphorés. L'efficacité de BChE dans la neutralisation des organophosphates potentiellement mortels en a fait un candidat très attrayant pour se protéger contre les effets des pesticides ou des agents nerveux, ainsi que pour atténuer leurs effets après l'exposition. Alors que AChE se produit dans le cerveau et est donc difficile à acquérir, BChE peut être facilement extrait du sang et stocké pour une utilisation future.

Le problème est cependant de trouver assez de BChE. Pour protéger quelques milliers de troupes sur le champ de bataille contre l'empoisonnement des agents nerveux, l'approvisionnement en sang de la nation entière serait nécessaire. En outre, Mor souligne de nombreuses autres applications en médecine qui rendraient la production d'un stock considérable de BChE hautement souhaitable. En plus d'un traitement possible pour les maladies cholinergiques, BChE pourrait être utilisé après la chirurgie pour les patients qui n'ont pas l'enzyme naturelle et ont donc de la difficulté à se remettre des effets de l'anesthésie. Il existe également des preuves que BChE peut être utile pour traiter la surdose aiguëde la cocaïne et éventuellement comme prophylactique qui éliminerait les effets euphoriques de la cocaïne, rendant les utilisateurs moins susceptibles de chercher le médicament. Encore une fois, le défi est de produire l'enzyme en quantité suffisante.

La solution que Mor et son groupe ont mis au point est d'utiliser des plantes de tabac transgéniques, modifiées pour synthétiser BCHE humain dans leurs feuilles. Dans une série d'expériences décrites dans le nouvel article, le groupe de Mor a été en mesure de démontrer une protection réussie contre l'intoxication par les organophosphorés des pesticides et des nerfs dans deux modèles animaux. L'équipe a également été en mesure d'étendre la demi-vie de la BChE dérivée de la plante, reproduisant plus étroitement la persistance dans le flux sanguin de la BChE naturelle, améliorant ainsi son efficacité. Ceci a été réalisé en décorant la partie externe de l'enzyme avec du polyéthylèneglycol (PEG).

Mor souligne qu'il reste beaucoup de travail avant que la BChE synthétique ne puisse être appliquée comme un antidote à agent nerveux ou à d'autres fins cliniques. À l'heure actuelle, la BChE dérivée d'une plante agit de façon stoechiométrique, ce qui signifie qu'une molécule de l'enzyme est nécessaire pour que toute molécule anti-cholinestérase soit dégradée. Les travaux futurs visent à développer des formes de l'enzyme qui peuvent agir de manière catalytique contre les organophosphates, ce qui permettrait d'utiliser une dose efficace beaucoup plus faible de BChE pour protéger contre l'empoisonnement ou le traitement après exposition.

Remarques:

Ce travail a été financé en partie par le programme National CounterACT des instituts de santé par le biais de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux dans le cadre d'une subvention de consortium accordée à l'Institut de recherche médicale de l'armée américaine de défense chimique et sous contrat avec le Dr Mor dans le cadre d'un accord de coopération de recherche. Il s'agit d'une continuation de travaux antérieurs initialement sous l'appui de l'Agence de projets de recherche avancée de défense (DARPA).

En plus du rendez-vous du Dr Mor avec l'Institut Biodesign à l'Arizona State University, il est professeur à l'École des sciences de la vie.

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* Présent ou anciens membres de Mor Lab à l'ASU.

Source: Arizona State University

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