L'horloge cellulaire favorise les changements sismiques dans le paysage de la chromatine associé au vieillissement


L'horloge cellulaire favorise les changements sismiques dans le paysage de la chromatine associé au vieillissement

À l'instar des chats, les cellules humaines ont un nombre fini de vies - une fois qu'elles se divisent un certain nombre de fois (heureusement, plus de neuf) elles changent de forme, ralentissent le rythme et cessent de diviser, phénomène appelé «sénescence cellulaire».

Les biologistes savent qu'une horloge cellulaire composée de structures à la fin du chromosome connue sous le nom de télomères enregistre combien de «vie» une cellule a dépensé. Jusqu'à présent, les enquêteurs n'ont pas encore défini comment le signalement de l'horloge signale l'approche de l'oubli cellulaire.

Dans une étude publiée dans le 3 octobre 2010, question de Biologie structurale et moléculaire de la nature , Une équipe dirigée par Jan Karlseder, Ph.D., à l'Institut Salk pour les études biologiques rapporte que, comme les cellules comptent jusqu'à la sénescence et que les télomères s'endurent, leur ADN subit des changements massifs dans la façon dont il est emballé. Ces changements provoquent probablement ce que nous appelons «vieillissement».

"Avant cette étude, nous savions que les télomères sont plus courts et plus courts lorsqu'une cellule se divise et que lorsqu'ils atteignent une longueur critique, les cellules cessent de se diviser ou de mourir", a déclaré Karlseder, professeur agrégé au Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire. " Traduit le signal local aux extrémités des chromosomes en un énorme signal ressenti à travers le noyau. Mais il y avait un grand écart entre les deux.

Karlseder et son collègue postdoctoral Roddy O'Sullivan, Ph.D., ont commencé à combler l'écart en comparant les niveaux de protéines appelées histones chez les cellules jeunes - cellules qui avaient divisé 30 fois - avec des cellules "d'âge moyen tardif" qui avaient divisé 75 Fois et étaient sur la glissière descendante à la sénescence, qui se produit à 85 divisions. Les protéines d'histone lient les brins d'ADN linéaires et les compriment dans des complexes nucléaires, collectivement appelés chromatine.

Karlseder et O'Sullivan ont constaté que les cellules vieillissantes ont simplement fabriqué moins de protéines histone que ne les cellules jeunes. "Nous avons été surpris de constater que les niveaux d'histones ont diminué à mesure que les cellules ont vieilli", a déclaré O'Sullivan, premier auteur de l'étude. "Ces protéines sont nécessaires tout au long Le génome, et donc tout événement perturbant cette ligne de production affecte la stabilité de l'ensemble du génome ".

L'équipe a ensuite entrepris des comparaisons exhaustives de "temps-lapse" des histones chez les cellules jeunes par rapport au vieillissement et a confirmé que des différences marquées dans l'abondance et la variété des histones étaient évidentes à chaque étape lorsque les cellules se déplacent dans la division cellulaire.

O'Sullivan appelle le motif d'histone "par défaut" affiché par les cellules jeunes "chromatine heureuse et saine". En revanche, dit-il, les cellules vieillissantes semblent subir un stress car elles reproduisent leurs chromosomes en prévision de la division cellulaire et ont de la difficulté à restaurer un motif de chromatine "sain" une fois la division terminée.

Comparaison des patrons d'histones dans des cellules prélevées chez des sujets humains - une tendance d'histone de 9 à 92 ans - reflété spectaculairement reflétées dans les lignées cellulaires ". Ces expériences clés suggèrent que ce que nous observons dans les cellules cultivées en laboratoire se produit effectivement et Est pertinent pour le vieillissement dans une population », explique Karlseder.

L'initiation de maladies associées au vieillissement, comme le cancer, est largement attribuée à l'ADN, ou aux dommages génétiques. Mais cette étude suggère que le vieillissement lui-même est infiniment complexe: le raccourcissement progressif du télomère accélère le vieillissement chromosomique en modifiant la façon dont les gènes s'entrelacent avec les histones, les changements dits «épigénétiques». La façon dont l'ADN interagit avec les histones a énormément d'impact sur le fait que les gènes sont exprimés, d'où l'intérêt actuel et intense pour la relation entre le paysage épigénomique et les états pathologiques.

Les expériences de sauvetage dans lesquelles l'équipe a augmenté de manière cosétique des cellules vieillissantes ont confirmé que les signaux émis par les télomères érodés entraînaient des changements épigénétiques. Lorsque les cellules vieillissantes ont été conçues pour exprimer la télomérase, l'enzyme qui rétablit et prolonge les télomères stupéfiants, ces cellules rajeunies ont montré des niveaux d'histones rappelant une «chromatine heureuse et saine» et un retour partiel à un profil de chromatine jeune.

Pour éviter que vous ne réduisiez vos économies dans les schémas pour allonger vos télomères, méfiez-vous. "Le revers des télomères allongés est que vous permettez aux cellules de croître pendant des périodes beaucoup plus longues et peuvent générer ce qu'on appelle des cellules" immortelles ", explique Karlseder." Cela prend Vous êtes un peu plus près du développement de cellules cancéreuses ".

Jusqu'à présent, le laboratoire de Karlseder s'est principalement concentré sur les interactions entre les télomères et les mécanismes de réparation de l'ADN. Cet article les pousse maintenant dans le domaine de l'épigénétique. "Nous continuerons à examiner les changements épigénétiques dans les cellules à différents âges", explique Karlseder. "Nous voulons maintenant déterminer si les changements d'histone suivent un processus linéaire ou si ils entrent en vigueur à mesure que nous vieillissons."

Les travaux de Stuart Schreiber, Ph.D., du Broad Institute de Harvard et du MIT et de l'Institut médical Howard Hughes et de son collègue postdoctoral Stefan Kubicek, Ph.D.

L'étude a été financée par les National Institutes of Health, la Fondation George E. Hewitt pour la recherche médicale et la Fondation de recherche Ernst Schering et l'Union européenne.

Source: Institut Salk

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