Maladie de parkinson: excès de protéines spéciales identifiées comme essentielles aux symptômes et possibles nouvelles cibles pour un traitement avec un médicament anticancéreux largement utilisé


Maladie de parkinson: excès de protéines spéciales identifiées comme essentielles aux symptômes et possibles nouvelles cibles pour un traitement avec un médicament anticancéreux largement utilisé

Les scientifiques de Johns Hopkins ont découvert que la sur-activation d'une seule protéine peut arrêter les effets protecteurs du cerveau d'une molécule et faciliter la forme la plus courante de la maladie de Parkinson. La recherche de ce mécanisme pourrait conduire à de nouvelles cibles importantes pour les médicaments déjà connus pour l'inhiber, contrôlant ainsi les symptômes du trouble, qui touche environ 1 million d'Américains plus âgés.

Des recherches antérieures ont démontré qu'une protéine appelée parkine protège les cellules du cerveau en «marquant» certains éléments toxiques qui sont alors détruits naturellement. On savait aussi que les mutations du gène qui détient le code pour les parkines provoquent des formes familiales rares et familiales. Cependant, le rôle de Parkin n'est toujours pas clair dans la PD sporadique tardive, dont la prévalence augmente à mesure que la population vieillit.

Résultats de la nouvelle étude, publiée le 7 sept. Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS) Online Early Edition, indiquent qu'une sur-activation d'une protéine appelée c-Abl- peut arrêter l'activité de la parkine et contribuer à l'accumulation de protéines toxiques qui tue les cellules du cerveau et permet la progression de la PD.

C-Abl contribue à la régulation de la mort cellulaire et est impliqué dans une foule de maladies. Il a déjà prouvé qu'il s'agissait d'une cible pour certains types de médicaments pour éliminer le cancer, comme l'imatinib (Gleevec), le premier médicament conçu pour éteindre directement un signal biochimique qui cible directement une protéine vitale pour la croissance du cancer, explique Ted Dawson, MD, Ph.D., Leonard et Madlyn Abramson Professeur de maladies neurodégénératives et directrice scientifique de l'Institut Johns Hopkins pour l'ingénierie cellulaire.

"Notre nouvelle appréciation du rôle de c-Abl dans la PD sporadique suggère que nous pouvons donner des inhibiteurs perméables aux cerveaux du c-Abl pour maintenir la fonction de protection normale de Parkin", dit Dawson. "Le test de ces médicaments déjà approuvés et bien tolérés pour un Une nouvelle utilisation - en tant que traitement neuro-protecteur pour la PD - est un arc thérapeutique potentiellement passionnant qui devrait être poursuivi."

Les chercheurs ont d'abord utilisé un test appelé Western blot pour étiqueter certaines protéines dans des cellules humaines ressemblant à des neurones en culture. Ils pouvaient voir que c-Abl a fermé l'activité de parkin en mesurant les niveaux d'étiquettes chimiques sur des protéines qui, dans un système sain, sont marquées pour destruction. Ces protéines «poubelles», lorsqu'elles sont excédentaires, ont été démontrées précédemment par le laboratoire de Dawson pour être toxique sélectivement pour les neurones. Lorsque C-Abl était actif, la capacité de Parkin à marquer ces protéines était significativement diminuée.

L'équipe a ensuite incubé ces cellules avec STI-571, un inhibiteur bien connu de C-Abl commercialisé comme imatinib ou Gleevec. Par rapport aux cultures non incubées avec le composé, l'inhibition de la fonction de Parkin par c-Abl a été totalement évitée.

L'inhibiteur de c-Abl, STI-571 a été approuvé par la Food and Drug Administration en 2001 pour le traitement d'un cancer des globules blancs et en 2002 pour le traitement d'une forme rare de cancer de l'estomac. Cela fonctionne en bloquant l'activité de la protéine anormale c-Abl, qui est beaucoup plus active que la version normale. Pour qu'un inhibiteur de c-Abl soit un traitement efficace pour la maladie de Parkinson, il faudrait traverser la barrière hémato-encéphalique, dit Dawson.

Ensuite, en utilisant une souris qui avait reçu des médicaments qui causent des traits semblables à ceux de la maladie de Parkinson, l'équipe a prouvé que lorsque le c-Abl est activé, la fonction de Parkin s'arrête et, par conséquent, les protéines des ordures s'accumulent et entraînent une perte importante de neurones. L'équipe a également démontré que les souris modifiées génétiquement dans lesquelles le c-Abl avait été éliminé étaient protégées contre la même perte importante de neurones. Ils ont mesuré la perte de neurones en les comptant: les souris de type sauvage (normales) ont perdu environ 8 000 neurones, tandis que les souris modifiées génétiquement avec les handicapés c-Abl ont perdu environ la moitié environ.

Enfin, les scientifiques se sont tournés vers des tissus cérébraux humains pour rechercher la preuve que c-Abl est un régulateur majeur de la fonction parkin. En comparant le tissu cérébral des patients décédés avec la maladie de Parkinson avec ceux qui sont décédés d'autres causes, ils ont établi que lorsque c-Abl arrête Parkin, les protéines de «déchets» s'accumulent et entraînent la mort des neurones.

«Avec les gens qui vivent plus longtemps, beaucoup plus de gens développent ce trouble neurologique commun et débilitant», dit Dawson, en citant celui sur 100 personnes atteintes à l'âge de 60 ans et quatre fois plus tard à l'âge de 80 ans. «Maintenant que Nous connaissons le mécanisme, il est important d'explorer de nouvelles thérapies efficaces qui peuvent ralentir ou arrêter sa progression ".

L'étude a été financée par les National Institutes of Health et la Bachmann Strauss Dystonia et la Fondation de la maladie de Parkinson.

Les auteurs de l'étude, en plus de Dawson, sont Anthony J. Koleske de l'Université de Yale; Et Han Seok Ko, Yunjong Lee, Joo-Ho Shin, Senthilkumar S. Karuppagounder, Bharathi Shrikanth Gadad, Olga Pletnikova, Juan C. Troncoso et Valina L. Dawson, toute l'Université Johns Hopkins.

Source: Johns Hopkins Medicine

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