Reprogrammer les cellules adultes, percée par harvard stem cell institute


Reprogrammer les cellules adultes, percée par harvard stem cell institute

Les scientifiques ont découvert une nouvelle façon de créer des cellules souches de la peau qui présentent un risque beaucoup plus élevé de cancer - dans un rapport dans le journal Cellule souche cellulaire Les chercheurs disent que c'est un énorme bond en avant dans la reprogrammation des cellules adultes adultes que Harvard Stem Cell Institute commencera à utiliser leur nouvelle méthode pour créer des cellules souches pluripotentes induites par des patients et des maladies (cellules iPS) immédiatement. Les cellules souches pluripotentes peuvent se transformer en toutes sortes de cellules humaines.

Doug Melton, coprésident du Département de cellules souches et biologie régénératrice de Harvard, a déclaré:

Ce travail de Derrick Rossi et de ses collègues résout l'un des principaux défis auxquels nous sommes confrontés en essayant d'utiliser les cellules du patient pour traiter leur maladie. Je prédis que cela deviendra immédiatement la méthode préférée pour faire des cellules iPS des patients et, en effet, au HSCI, nous transformons notre noyau iPS entier en utilisant cette méthode.

Derrick Rossi et l'équipe de l'Institut de la maladie immunitaire de l'Hôpital pour enfants de Boston ont utilisé l'ARNm synthétique pour reprogrammer les fibroblastes (cellules adultes de la peau humaine) et les convertit en cellules qui semblent être identiques aux cellules souches embryonnaires humaines. Les cellules souches embryonnaires peuvent se transformer en n'importe quel type de cellule, elles constituent les éléments constitutifs de tous les organes et tissus humains.

Les chercheurs ont ensuite utilisé d'autres ARNm pour programmer de nouvelles cellules, qu'ils ont appelé ARN-iPS (RiPS), et créé des cellules musculaires. Ces cellules devraient pouvoir se transformer en n'importe quel type de cellule.

L'ARNm devrait être sûr d'utiliser dans le traitement des patients, dit Rossi. L'ARNm porte des instructions génétiques mais ne pénètre pas l'ADN des cellules cibles, contrairement aux cellules iPS actuellement créées à l'échelle mondiale.

Dans une interview, Rossi a déclaré:

Nos résultats portent sur trois principaux obstacles à l'utilisation clinique de traduction des cellules iPS. La méthode: ne viole en aucun cas l'intégrité génomique car elle ne nécessite pas l'intégration de gènes ou de virus dans l'ADN des cellules cibles; Il est ordinaire de plus grande efficacité pour produire des cellules iPS que les méthodes conventionnelles iPS, qui étaient notoirement inefficaces; Et cela nous permet de programmer et de diriger directement le devenir (développement) des cellules iPS vers des types cellulaires cliniquement utiles.

Il semble que les scientifiques ont résolu les trois problèmes majeurs qui ont déconcerté les chercheurs depuis que Shinya Yamanaka, un scientifique japonais, a utilisé quatre gènes en 2006 pour transformer les fibroblastes en cellules avec toutes les propriétés des cellules souches embryonnaires. Yamanaka les a appelés les cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites) - ils pourraient être amenés à devenir n'importe quel type de cellule dans le corps humain.

Cependant, Yamanaka a utilisé un virus pour obtenir les gènes dans le génome des cellules cibles, qui a créé au moins deux obstacles majeurs lors de l'utilisation des cellules iPS pour la thérapie de la maladie:

  • Risque de cancer - en intégrant des virus, des cancers peuvent être déclenchés involontairement
  • Pas identique aux cellules souches embryonnaires - en plaçant les gènes à l'intérieur du génome, des changements pourraient altérer les propriétés des cellules iPS résultantes.
Les scientifiques du monde entier ont depuis toujours tenté de rechercher d'autres façons de transformer les cellules adultes en cellules iPS afin de créer des lignées cellulaires qui portent les gènes des malades afin qu'ils puissent étudier la maladie, ainsi que pour traiter les patients en créant des patients- Lignes de cellules spécifiques pour eux. Maintenant, ils ont peut-être ce qu'ils cherchaient, les chercheurs écrivent.

Rossi explique:

La plupart des approches pour générer des cellules iPS impliquent une sorte d'intégration dans le génome, généralement viral. Il est évident que le développement d'une technologie qui ne viole pas l'intégrité génomique est très important. Les essais de thérapie génique nous ont malheureusement enseigné le danger de laisser des virus dans le génome, car certains patients ont développé des cancers qui ont été conduits par les virus intégrés. Donc, quand on pense aux stratégies de médecine régénératrice, vous devez envisager d'utiliser des cellules dont le génome n'a pas été violé. Nous croyons que l'utilisation de l'ARN pour générer des cellules et des tissus transplantables est une solution idéale car, au mieux de notre connaissance, l'ARN est complètement non intégratif.

En d'autres termes:

  • Rossi et l'équipe ont créé l'ARNm, un messager artificiel qui porte les ensembles d'instructions des quatre gènes utilisés par Yamanaka. L'ARNm indique aux cellules adultes de reprogrammer, de la même manière que Yamanaka l'a fait, mais cette fois sans perturber l'intégrité du génome de la cellule adulte.
  • Yamaka a réussi à le faire aussi, mais il n'a pas pu éviter de bouleverser l'intégrité du génome de la cellule adulte.
Les RiPS résultants n'ont pas de transgènes virales, donc ils sont plus identiques aux cellules souches embryonnaires humaines. Lorsque Rossi et son équipe ont comparé leurs cellules RiPS à des cellules souches embryonnaires humaines, elles étaient beaucoup plus semblables par rapport aux cellules iPS générées avec des virus.

Alors, comment convertir les cellules RiPS en cellules, les scientifiques doivent-ils traiter les patients, comme les cellules bêta qui sont détruites dans le diabète de type 1?

Rossi explique:

Jusqu'à ce point, il était extrêmement difficile de diriger les cellules vers les différents types de cellules, ou les types de cellules

À l'heure actuelle, pour que les cellules se développent comme vous le souhaitez, les scientifiques se sont appuyés sur le contrôle attentif de l'environnement où les cellules se développent, en adaptant les médias de croissance ainsi que d'autres facteurs afin que les cellules iPS se transforment en un type spécifique De cellule.

Rossi a déclaré:

Nous avons pensé utiliser l'ARNm codant pour des facteurs spécifiques au type de cellule afin de générer le sort des cellules iPS vers le destin désiré de la cellule. Nous commençons à en savoir plus sur les facteurs qui nécessitent la création de certains types de cellules. Un exemple exceptionnel a été la démonstration par le groupe de Doug Melton selon laquelle ils pourraient utiliser seulement 3 facteurs spécifiques pour transformer les cellules exocrines pancréatiques adultes en cellules bêta productrices d'insuline.

Cependant, ces expériences nécessitaient qu'un virus porteur de gènes soit placé à l'intérieur de la cellule cible, a déclaré Rossi, bien que le groupe Melton ait utilisé des produits chimiques au lieu de certains virus.

Pour pouvoir montrer que l'ARNm pourrait être utilisé pour diriger de quelle manière une cellule iPS évolue, Rossi et l'équipe ont synthétisé un ARNm avec l'ensemble d'instructions pour fabriquer des cellules musculaires et ont démontré qu'ils pourraient l'utiliser pour diriger efficacement les RiPS pour devenir des cellules musculaires - et sans compromettre l'intégrité de ces cellules génomes.

Rossi a ajouté:

Ces résultats nous fournissent un nouveau paradigme expérimental qui pourrait être utilisé en toute sécurité dans la médecine régénérative.

Les chercheurs disent avoir trouvé une méthode beaucoup plus efficace que toute précédente pour la création de cellules iPS.

Rossi a continué:

Jusqu'à présent, la génération de cellules iPS était un processus extrêmement inefficace. Notre technique permet une génération iPS significativement plus efficace que les approches conventionnelles.

Rossi et l'équipe disent que leur efficacité de conversion iPS varie de 1% à 4% des cellules de départ, comparativement à 0,001% à 0,01% (ce qui était le cas), ce qui signifie que si seulement très peu de cellules de départ sont utilisées, les cellules iPS peuvent encore Être généré. Cela pourrait être un avantage crucial si seulement quelques cellules de départ peuvent être obtenues auprès d'un patient.

Rossi et ses collègues disent qu'ils ont également trouvé un moyen de surmonter l'immunité cellulaire naturelle à l'insertion d'un ARN étranger.

Rossi a déclaré:

Je suis sûr que ce n'était pas le seul laboratoire à avoir l'idée d'utiliser l'ARN pour la reprogrammation cellulaire. Le problème est que lorsque vous introduisez l'ARN dans une cellule, la cellule pense qu'elle est infectée par un virus de l'ARN et réagit en produisant une réponse massive d'interféron qui éteint efficacement la fonction cellulaire et peut inciter la cellule à se suicider altruiste alors qu'elle tente de s'arrêter Le «virus» de la réplication. Afin d'utiliser l'ARN pour la reprogrammation cellulaire, nous avons clairement besoin de résoudre ce problème. Notre approche était de modifier l'ARN afin qu'il ne déclenche plus de réponses antivirales lorsqu'il est introduit dans les cellules. L'ARNm modifié nous a permis d'exprimer efficacement les protéines dans les cellules pendant des jours et des semaines sans provoquer de réaction indésirable dans les cellules. Cela nous a permis de reprogrammer la cellule à la pluripotence, ce qui nécessite plusieurs semaines d'expression du facteur de Yamanaka.

"Bien que nous ayons développé cette technologie pour la reprogrammation cellulaire, elle a largement utilité au-delà de cela. Fondamentalement, notre technologie fournit un moyen d'exprimer de manière transitoire toute protéine dans une cellule sans provoquer les voies de réponse antivirale de la cellule. Cela pourrait avoir un bénéfice thérapeutique potentiel chez les patients Souffrant de déficiences en protéines.

Doug Melton a déclaré:

C'est merveilleux de voir que les fonds de subvention HSCI ont été donnés à des scientifiques jeunes exceptionnels, innovants et imaginatifs comme Rossi qui peut changer si rapidement et dramatiquement un champ.

Cliquez ici pour écouter Derrick Rossi et Doug Melton décrivez ce travail.

Source: Harvard Stem Cell Institute

«Reprogrammation très efficace pour la pluripotence et la différenciation dirigée des cellules humaines avec l'ARNm modifié par synthèse»

Luigi Warren, Philip D. Manos, Tim Ahfeldt, Yuin-Han Loh, Hu Li, Frank Lau, Wataru Ebina, Pankaj K. Mandal, Zachary D. Smith, Alexander Meissner, George Q. Daley, Andrew S. Brack, James J Collins, Chad Cowan, Thorsten M. Schlaeger, Derrick J. Rossi

Cellule souche cellulaire, 30 septembre 2010

10.1016 / j.stem.2010.08.012

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Section Des Questions Sur La Médecine: Pratique médicale