Rapide, soulagement durable pour les patients atteints de myélofibrose fournis par l'inhibiteur de jak


Rapide, soulagement durable pour les patients atteints de myélofibrose fournis par l'inhibiteur de jak

Un médicament oral produit un soulagement important et durable pour les patients atteints de myélofibrose, un trouble débilitant et létal de la moelle osseuse, des chercheurs du rapport du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas dans le rapport New England Journal of Medicine.

La myélofibrose est causée par l'accumulation de cellules malignes de la moelle osseuse qui déclenchent une réponse inflammatoire, cicatrisant la moelle osseuse et limitant sa capacité à produire du sang, provoquant une anémie.

"Le problème de la myélofibrose est le manque de thérapies disponibles pour les patients - il n'y a actuellement aucune approbation pour cette maladie", a déclaré l'investigateur principal Srdan Verstovsek, Ph.D., professeur agrégé au Département de la leucémie de M. D. Anderson. L'espérance de vie moyenne pour les personnes atteintes de cette maladie est de 5 à 7 ans. Les thérapies disponibles approuvées pour d'autres maladies fournissent peu de réponses et sont principalement palliatives.

"Ce médicament expérimental est le premier à cibler une des anomalies sous-jacentes dans les cellules malignes qui causent la myélofibrose", a déclaré Verstovsek. "Il offre une réduction sans précédent des rates agrandies qui sont une caractéristique centrale de la maladie et soulage la douleur, la fatigue et autres Symptômes, améliorant la qualité de vie ".

Les rates gonflées provoquent une douleur, une malnutrition

"Il est intéressant de noter que d'autres organes, surtout la rate, tentent de prendre en charge la production de cellules sanguines. La moelle osseuse se forme dans la rate", a déclaré Verstovsek. Les cellules malignes s'accumulent également là-bas. "La rate en croissance provoque des problèmes importants pour le patient, et pas seulement parce qu'elle est douloureuse. Elle comprime l'estomac et les intestins, de sorte que les patients souffrent de malnutrition et de perte de poids. La capacité de marcher et de se courber est affectée, et Le corps se détériore globalement."

Les patients en phase terminale ressemblent à la malnutrition sévère, avec des abdomen gonflé et des membres minces. Les patients de l'étude ont pris du poids pendant le traitement.

L'essai clinique de phase I / II d'INCB018424, un inhibiteur JAK1 et JAK2 développé par Incyte Corp., a établi des doses maximales tolérées et des régimes posologiques optimaux pour le médicament, qui vise une signalisation anormale causée par une mutation spécifique dans le gène JAK2 découverte En 2005 chez les patients atteints de myelofibrose.

L'essai clinique a débuté en juin 2007 chez MD Anderson et la Mayo Clinic et a abouti à 153 patients, tous atteints d'une maladie avancée ou diagnostiqués récemment avec une myélofibrose élevée à risque intermédiaire ou élevé. Les réponses cliniques ont été maintenues et 115 patients (75%) restent dans l'essai.

La plupart des patients ont bénéficié, avec ceux sur des doses optimales:

  • Une réduction médiane du volume de la rate, mesurée par l'imagerie par résonance magnétique, de 33 pour cent à six mois, avec 48 pour cent bénéficiant de réductions de 35 pour cent ou plus. Cela équivaut à une réduction médiane de 52 pour cent dans la longueur de la rate située en dessous de la cage thoracique, mesurée par palpation, de sorte que la taille de la rate est généralement mesurée dans la pratique clinique.
  • Réduction de la rate rapide et durable; 70 pour cent à 82 pour cent des patients sur les trois régimes posologiques optimaux avaient une réduction de la rate d'au moins 25 pour cent qui s'est produite au cours des deux premiers mois de traitement et a duré plus d'un an.
  • Une amélioration rapide et durable du score des symptômes, avec 51 pour cent des patients atteignant une réduction de 50 pour cent à un mois et 58 pour cent en maintenant cette réduction à six mois.
  • Une plus grande capacité d'exercice mesurée en six minutes de marche. Les patients ont augmenté leur distance d'une moyenne de 34 mètres à un mois et de 71 mètres à six mois.
  • Gain de poids médian allant de 14,5 livres à 20,6 livres après un an.
L'amélioration des symptômes a coïncidé avec une réduction rapide et durable d'une variété de cytokines inflammatoires impliquées dans la biologie de la maladie.

L'effet secondaire principal est l'abaissement du nombre de cellules sanguines chez certains patients, ce qui peut être remédié par des doses plus faibles ou par une interruption temporaire du traitement.

"La muqueuse JAK2V617F est l'une des nombreuses impliquées dans la myélofibrose. Elle est la plus répandue, dans environ la moitié des patients. Mais ce n'est pas la seule cause de la maladie", a déclaré Verstovsek. La myélofibrose est trop complexe pour être éliminée par un seul médicament. Il faudra probablement des thérapies combinées pour le guérir."

Normalement, JAK2 est activé par divers facteurs de croissance pour créer de nouvelles cellules sanguines au besoin. La mutation JAK2V617F laisse l'enzyme JAK2 en permanence allumée, ce qui provoque la prolifération des cellules de la moelle osseuse au cœur de la myélofibrose.

Alors que l'inhibiteur de JAK2 était censé aider les patients atteints de mutations JAK2, le médicament fonctionnait s'il avait la mutation ou non ". Cela suggère que les patients qui n'ont pas de mutations spécifiques ont toujours une voie de signalisation JAK très active et peuvent bénéficier de l'inhibition de JAK, "Verstovsek a déclaré." Cependant, parce que le médicament inhibe également le JAK2 normal, il peut conduire à de faibles taux de sang qui peuvent limiter le dosage ".

Remarques:

Des études de Phase III pivotales pour INCB018424 en myelofibrose sont en cours aux États-Unis, au Canada, en Australie et en Europe.

Environ 3 000 nouveaux cas de myelofibrose se produisent chaque année aux États-Unis. L'essai de phase I / II a été le plus important jamais réalisé pour la maladie.

L'essai clinique a été financé par Incyte Corporation. Verstovsek a reçu des fonds de recherche d'Incyte.

Les co-auteurs avec Verstovsek sont Hagop Kantarjian, M.D., Deborah Thomas, M.D., Zeev Estrov, M.D., et Jorge Cortes, M.D., du MD Anderson Department of Leukemia; Ruben Mesa, M.D., de Mayo Clinic à Scottsdale, Arizona; Animesh D. Pardanani, M.B.B.S., Ph.D., et Ayalew Tefferi, M.D., de Mayo Clinic Department of Hematology à Rochester, Minn; Et Edward C Bradley, M.D., Susan Erickson-Viitanen, Ph.D., Kris Vaddi, Ph.D., et Richard Levy, M.D., de Incyte Corporation.

Source: Université du Texas M. D. Anderson Cancer Center

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