Pourquoi les scientifiques redéfinissent-ils la maladie d'alzheimer?


Pourquoi les scientifiques redéfinissent-ils la maladie d'alzheimer?

Les facteurs génétiques permettent aux scientifiques d'identifier de nouvelles variantes qui augmentent le risque d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est un trouble neurodégénératif progressif, pensé être causé par l'accumulation de protéines dans le cerveau. Mais il existe de plus en plus de preuves que différents processus biologiques sont au cœur de la maladie, ce qui donne aux scientifiques une approche différente des thérapies possibles.

Lors d'une session plénière prononcée à la Conférence internationale de l'Association de l'Alzheimer (AAIC) 2017, tenue à Londres, au Royaume-Uni, Julie Williams, Ph.D. - professeur à la Division de la médecine psychologique et des neurologues cliniques de l'université de Cardiff dans l'U.K. - a contesté les points de vue traditionnels de la maladie d'Alzheimer en disant que «l'immunité joue un rôle important» dans la maladie.

La maladie d'Alzheimer est la sixième principale cause de décès aux États-Unis, touchant plus de 5 millions d'adultes dans le pays.

Le point de vue traditionnel est que les protéines s'accumulent dans le cerveau des patients, entraînant une mort neuronale. Les coupables sont le peptide bêta amyloïde et la protéine tau.

La bêta amyloïde est produite lorsqu'une section courte de la protéine précurseur amyloïde (APP) est coupée. La fonction du peptide dans la fonction cérébrale normale n'est pas connue, mais certaines preuves indiquent un rôle dans les neurones. Dans la maladie d'Alzheimer, la bêta amyloïde s'accumule dans les plaques dans les espaces entre les neurones.

Tau est une protéine structurale, importante pour la fonction neuronale. Mais dans la maladie d'Alzheimer, tau ne fonctionne pas correctement et s'accumule en vrille dans les neurones. La façon dont cela contribue à la mort cellulaire est inconnue, mais il existe de nouvelles preuves qui montrent que le traitement anormal de tau peut entraîner des effets toxiques.

Comment les scientifiques contestent-ils la vision traditionnelle selon laquelle l'accumulation anormale de protéines dans le cerveau est à l'origine de la neuro-dégénérescence observée dans la maladie d'Alzheimer?

Efforts communs pour identifier de nouvelles variantes génétiques

Jusqu'en 2009, seuls quatre gènes étaient connus pour être associés à la maladie d'Alzheimer. Les mutations dans trois d'entre elles - APP, préséniline 1 et préséniline 2 - provoquent la forme héréditaire de la maladie d'Alzheimer. Cela se développe généralement au début de la vie, entre 30 et 50 ans. Il est également connu comme une maladie d'Alzheimer de début précoce.

Moins de 1 pour cent des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont cette forme héréditaire de l'affection, dans laquelle on peut observer une surproduction ou un repliement anormal de la bêta amyloïde dans le cerveau.

La majorité des patients ont la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer. Malgré le fait que des mutations du gène apolipoprotéine E (APOE) étaient impliquées dans la susceptibilité et l'âge d'apparition plus tôt, seul un sous-groupe de patients présente la variante associée à la maladie.

La prédiction du risque d'un individu de développer la maladie avec précision est donc un défi. Pendant de nombreuses années, il y a eu un grave manque de progrès dans la recherche visant à établir les causes sous-jacentes de la susceptibilité.

Aujourd'hui, nous savons que la maladie d'Alzheimer sporadique a une grande composante génétique, dont l'héritabilité est comprise entre 58 et 79 pour cent. Cela signifie que d'autres variantes génétiques doivent être impliquées.

Les progrès de la génétique et de la technologie ont conduit à une percée, en 2009, que le Prof. Williams et d'autres chercheurs identifient trois nouveaux gènes associés à la maladie d'Alzheimer en utilisant des études d'association à l'échelle du génome (GWAS).

Le professeur Williams a déclaré au public à l'AAIC qu'il était très vite clair que les découvertes futures utilisant ce type d'analyse génétique dépendraient des données d'un grand nombre de patients disponibles. Pour elle, la seule façon d'y parvenir serait de collaborer avec d'autres équipes à travers le monde.

À l'AAIC en 2010, tenue à Hawaï, le projet International Genomics of Alzheimer's (IGAP) est né. L'IGAP est une collaboration de quatre grands consortiums de recherche dirigés par le Prof. Williams et d'autres scientifiques des États-Unis et de l'Europe.

Les chercheurs de l'IGAP et d'autres scientifiques ont maintenant identifié 30 gènes et sites génétiques à travers le génome humain qui impliquent la susceptibilité d'une personne à la maladie d'Alzheimer. Mais que peuvent faire les scientifiques avec cette nouvelle information génétique?

Identification des personnes à risque

Dans une étude publiée dans le journal Neurobiologie du vieillissement En 2017, l'équipe du professeur Guillaume a utilisé sa connaissance des gènes de sensibilité pour tester la précision avec laquelle ils pourraient prédire le risque d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer.

En utilisant les données de 17 000 patients atteints d'Alzheimer et de 37 000 témoins, et en regardant 87 583 mutations, ils ont pu identifier l'état avec une précision de 74,5%.

Le professeur Williams a expliqué qu'ils étaient «maintenant en mesure de prédire beaucoup de risque de maladie d'Alzheimer [AD] et c'est mieux que de regarder APOE».

"Nous avons d'autres gènes qui sont des variantes protectrices et de risque", a-t-elle ajouté. Son équipe peut les utiliser pour générer des scores de prédiction des risques. Connaître le niveau de risque d'un individu pourrait aider à identifier qui bénéficierait le plus des interventions précoces.

Mais les scientifiques ne comprennent toujours pas complètement ce qui cause la maladie. Ces nouveaux résultats génétiques peuvent-ils aider?

De la susceptibilité au mécanisme de la maladie

Plutôt que de regarder isolément tous les gènes de sensibilité, le Prof. Williams et son équipe s'intéressent aux voies dans lesquelles ces gènes sont impliqués.

L'association la plus forte qu'ils ont pu identifier a été la voie immunitaire. D'autres processus cellulaires sont également impliqués dans une certaine mesure, y compris le transport du cholestérol et le repliement des protéines.

"Nous trouvons très peu de preuves de la production de bêta amyloïde affectant une AD commune", a déclaré le professeur Williams, ajoutant qu'ils ont trouvé des variantes qui affectent le traitement et la clairance de l'amyloide bêta.

L'accumulation d'amyloïde chez les malades d'Alzheimer pourrait-elle être moins problématique que l'excès de production et plus encore avec d'autres processus?

Le professeur Williams a défié le public d'imaginer un scénario où il n'y avait aucune connaissance historique des gènes impliqués dans le traitement amyloïde impliqué dans la maladie d'Alzheimer. "La maladie d'Alzheimer est plus une maladie auto-inflammatoire que toute autre chose", a déclaré le professeur Williams.

"Ce que nous voyons avec l'immunité se produit assez tôt dans la maladie et peut-être un événement principal qui se passe parallèlement à l'accumulation amyloïde", at-elle ajouté. "Ce qu'il faut faire, c'est comprendre les mécanismes".

La dernière découverte de l'équipe a été publiée cette semaine en Nature Genetics , Et cela soutient cette théorie.

Cette étude, réalisée par le groupe IGAP, a identifié deux nouvelles variantes génétiques qui confèrent le risque de maladie d'Alzheimer. Les gènes - phospholipase C gamma et le facteur de transcription contenant le domaine B-3 ABI3 - sont fortement exprimés dans les cellules microgliales du cerveau, qui font partie du système immunitaire.

Le professeur Williams a déclaré au public que les scientifiques du monde entier étudient maintenant des modèles génétiques pour mieux comprendre comment le système immunitaire est impliqué dans la neurodégénérescence observée dans la maladie d'Alzheimer.

Ce qui est vraiment important, c'est la façon dont les chercheurs mettent ces nouvelles connaissances et la redéfinition de la condition à utiliser.

Pathways and drug targets

Le professeur Williams a expliqué que les scientifiques peuvent maintenant adopter une vision plus globale des voies impliquées dans la maladie. "Nous pourrions trouver des cibles susceptibles d'être autorisées, qui pourraient ne pas être directement liées aux gènes", at-elle ajouté.

Sir Simon Lovestone, un psychiatre et professeur de neurosciences translationnelles à l'Université d'Oxford à l'U.K, a fait écho à ce sentiment lors de la séance plénière à l'AAIC qui a immédiatement suivi le discours du Prof. Williams.

L'équipe du Professeur Lovestone a utilisé des jeux de données de patients de l'U.K et de l'Europe pour examiner les maladies neurodégénératives.

"Je veux faire valoir que nous pouvons utiliser ces données, données du monde réel, données sur les enregistrements de santé électroniques, afin que nous puissions accélérer la recherche de médicaments dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer", at-il déclaré au public.

Pour illustrer son approche, il a expliqué qu'en examinant un grand nombre de patients et en effectuant des études GWAS, son équipe peut identifier les «voies associées à toutes les maladies».

Cela les a amenés à identifier les voies immunitaires partagées associées à la maladie d'Alzheimer, à la dégénérescence maculaire liée à l'âge et au diabète.

De manière cruciale, il leur a permis d'examiner les voies, plutôt que les gènes individuels, pour identifier les points le long de ces voies dans des études de laboratoire qui peuvent être ciblées avec des médicaments.

Des avancées dans la technologie sont en train d'armer les scientifiques avec une connaissance améliorée de la génétique qui sous-tend la maladie d'Alzheimer et quelles voies moléculaires sont impliquées dans la pathologie de la maladie.

Comment cette connaissance aidera les patients reste à voir, mais de nouvelles idées poussent certainement les frontières de la recherche sur l'Alzheimer et le développement de médicaments.

C'est quoi la maladie d'Alzheimer? - le Professeur Gamberge (Médical Et Professionnel Video 2021).

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