En soupçonnant qu'une protéine particulière de la tuberculose était susceptible d'être vitale pour la survie des bactéries, les scientifiques de Johns Hopkins ont critiqué 175 000 petits composés chimiques et ont identifié une classe puissante de composés qui ralentisse sélectivement l'activité de cette protéine et, dans un tube à essai, bloque la croissance de la tuberculose, Démontrant que la protéine est en effet une cible vulnérable.

Cette classe de composés chimiques attaque la tuberculose en inhibant la méthionine aminopeptidase (MetAP), une enzyme essentielle trouvée dans des organismes allant des bactéries aux humains, et cela a clairement été conservé tout au long de l'évolution en raison de sa tâche importante consistant à assurer une bonne fabrication des protéines.

"Les inhibiteurs de MetAP que nous avons découverts sont des succès, ou des conducteurs dans le sens où ils constituent un point de départ pour le développement futur d'un médicament antituberculeux", a déclaré Jun O. Liu, Ph.D., professeur de pharmacologie et de molécules Sciences, école de médecine de l'Université Johns Hopkins.

La recherche apparaît dans l'édition du 29 janvier Chimie et biologie .

Les scientifiques ont mis en garde que bien que les inhibiteurs de MetAP empêchent la croissance de la tuberculose dans les tubes à essai, ils ont un long chemin à parcourir avant d'être déclarés sûrs et efficaces pour traiter les patients tuberculeux. Pour comprendre comment fonctionnent les inhibiteurs de MetAP, Liu suggère de penser aux protéines comme un brin de perles pliées en formes 3-D uniques, chaque perle représentant un bloc de renforcement de protéines ou un acide aminé. Invariablement, le premier cordon, ou acide aminé, dans chaque ficelle, protéines humaines ou bactériennes, est une méthionine. La méthionine doit finalement être éliminée afin que la protéine devienne mature et se plie correctement. Son élimination est le travail d'enzymes appelées méthionine aminopeptidases, ou MetAPs.

"Si vous effacez cette enzyme dans les bactéries de la tuberculose, les bactéries ne survivront pas", a déclaré Liu. "Nous nous attendions à ce que cela se produise et l'a confirmé en manipulant combien d'enzyme s'exprime pour voir ce qui se passe à la sensibilité de la bactérie lorsque des inhibiteurs sont présents."

Ce qui a surpris, cependant, a été de trouver une classe puissante de composés (appelée 2,3-dichloro-1, 4-naphtoquinone) qui inhibe cette enzyme. Cette découverte impliquait l'utilisation de dépistage à grande échelle et à haut débit de 175 000 composés et la mesure des puissances d'une dizaine de hits liés à l'enzyme.

L'expérience finale de l'équipe était de tester les inhibiteurs de MetAP sur les bactéries de la tuberculose en culture pour voir si cela avait un effet sur la croissance des bactéries.

"En raison de la puissance, un inhibiteur de MetAP seul ne va probablement pas effacer la tuberculose", dit Liu. "La tuberculose est si difficile à traiter que la thérapie standard implique un cocktail de médicaments multiples, aucun composé n'est assez puissant. Un jour, un inhibiteur de MetAP deviendra un nouveau composant pour améliorer la thérapie existante."

Cette étude a été financée par les National Institutes of Health.

En plus de Liu, les auteurs de cet article sont Omonike Olaleye, Tirumalai R. Raghunand, Shridhar Bhat, Sandeep Tyagi, Gyanu Lamichhane, Peihua Gu, Jiangbing Zhou, Ying Zhang, Jacques Grosset et William R. Bishai, tous de Johns Hopkins.

Source: Johns Hopkins Medicine

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