L'inhibition d'une interaction entre deux protéines spécifiques peut être une nouvelle façon de cibler la démence. Une étude récente utilisant un modèle de mouche des fruits pourrait aider à concevoir un moyen de ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

Les plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau sont une caractéristique de la maladie d'Alzheimer.

On estime que 1 personne âgée sur trois meurt avec une forme de démence. Affectant plus de 5 millions de personnes aux États-Unis, la maladie d'Alzheimer est la forme la plus fréquente de démence; Il représente plus de la moitié de tous les cas.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par une accumulation de plaques amyloïdes entre les cellules nerveuses. L'amyloïde est une protéine trouvée dans un cerveau sain. Dans la maladie d'Alzheimer, cependant, la protéine est pliée de manière incorrecte, créant une forme connue sous le nom de bêta-amyloïde, qui est toxique pour les cellules du cerveau.

Malgré des décennies de recherche, les interventions médicales qui arrêtent ou ralentissent cette condition progressive et dégénérative n'ont pas encore été trouvées.

Une étude récente, menée à l'Université College de Londres au Royaume-Uni par Fiona Kerr et Linda Partridge, visait à examiner les cibles de médicaments potentielles à l'aide d'un modèle de mouche des fruits.

«À mesure que notre population vieillit, l'incidence de la démence augmente de façon spectaculaire, affirme Kerr, et il est urgent de trouver de nouveaux médicaments pour protéger les cellules nerveuses et d'arrêter la progression de la maladie».

Plus précisément, l'équipe a étudié l'interaction entre deux protéines connues sous le nom Keap1 et Nrf2.

La puissance de protection de Nrf2

Nrf2 est un facteur de transcription qui aide à mobiliser des gènes importants dans la défense cellulaire, tels que les enzymes antioxydantes, les enzymes métabolisant le médicament et les enzymes qui réparent ou éliminent l'ADN et les protéines défectueux. De cette façon, la protéine protège les cellules dans des conditions de stress, comme après une blessure ou pendant une inflammation.

La protéine Nrf2 se trouve dans des niveaux beaucoup plus faibles que la normale chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Cette réduction de Nrf2 a permis de rechercher des médicaments possibles contre la maladie d'Alzheimer. Cependant, les tentatives antérieures d'activer Nrf2 ont provoqué des effets secondaires toxiques "hors cible" en interagissant avec d'autres protéines et enzymes.

Pour étudier cette cible de médicament potentielle sous un angle légèrement différent, le projet actuel a utilisé un modèle de mouche des fruits pour étudier une autre protéine appelée Keap1, qui inhibe naturellement Nrf2.

Ils ont constaté qu'en bloquant Keap1 de l'interaction avec Nrf2, ils pourraient empêcher les effets négatifs de la protéine amyloïde-bêta.

L'équipe a également étudié le disrupteur Keap1-Nrf2 dans les neurones de la souris et a constaté qu'elle empêchait la toxicité amyloïde dans ces cellules aussi. Les auteurs concluent:

Nos résultats fournissent un soutien incontournable pour l'utilisation d'inhibiteurs directs de Keap1-Nrf2 pour le traitement de maladies neurodégénératives, en particulier AD [maladie d'Alzheimer]. Un travail futur est justifié pour développer davantage ces composés pour une utilisation in vivo et pour étudier leurs effets en combinaison avec d'autres cibles thérapeutiques établies pour AD ".

Fiona Kerr

Une future cible de la maladie d'Alzheimer?

Les résultats, publiés en Génétique PLOS , Sont les premiers à démontrer que les niveaux croissants de Nrf2 en entravant son inhibiteur peuvent protéger les souris contre les effets néfastes des plaques amyloïdes-bêta d'Alzheimer.

On espère que, en ciblant cette interaction entre les deux protéines, de nouveaux médicaments pourraient être conçus pour ralentir ou même freiner la progression de la maladie d'Alzheimer. Parce que Nrf2 a un rôle neuroprotecteur, cette voie pourrait également être utile dans le traitement d'autres états neurodégénératifs. En fait, on sait que les niveaux de la protéine sont réduits dans la sclérose latérale amyotrophique, un autre état neurodégénératif.

Fiona Kerr dit: «Notre travail est la première étape dans l'identification de Keap1 comme une cible efficace pour prévenir les dommages neuronaux dans la maladie d'Alzheimer. La mouche humble des fruits est un outil puissant pour identifier de nouvelles causes génétiques des maladies humaines, y compris la dégénérescence neuronale, et notre étude démontre Que ces résultats ont le potentiel de conduire au développement de nouveaux composés efficaces dans les systèmes de mammifères ".

La prochaine étape, bien sûr, est de déterminer si cette approche fonctionnera dans des organismes entiers et si elle pourrait être efficace pour prévenir les dommages causés par les cellules nerveuses humaines dans la maladie d'Alzheimer. Sans aucun doute, les experts surveilleront avec intérêt les prochaines phases de cette ligne d'enquête.

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