Cancer: idées moléculaires sur les effets antitumoraux du diabète


Cancer: idées moléculaires sur les effets antitumoraux du diabète

Les chercheurs ont découvert un mécanisme moléculaire précédemment inconnu qui fonctionne au niveau de la cellule pour aider à protéger le tissu épithélial qui recouvre diverses caries corporelles et organes dans le corps. La découverte peut aider à expliquer pourquoi le médicament contre le diabète largement prescrit metformine semble préserver la capacité de la barrière épithéliale à prévenir l'infection, à résister à l'inflammation et à supprimer les tumeurs.

Les chercheurs suggèrent que leurs résultats permettent d'expliquer comment le diabète metformine aide à supprimer la formation de tumeur dans le tissu épithélium.

L'équipe - de l'Université de Californie - École de médecine de San Diego - rapporte les résultats dans le journal ELife .

L'étude concerne les cellules de l'épithélium, l'un des quatre principaux types de tissus du corps humain - les autres sont des tissus conjonctifs, musculaires et nerveux. L'épithélium couvre diverses cavités et organes et couvre des surfaces planes.

Il existe une caractéristique commune à presque toutes les cellules appelées polarité - l'organisation asymétrique des composants internes et de la forme.

Sans cette fonction "savoir de quelle manière est", les cellules épithéliales ne peuvent pas exercer de fonctions spécialisées, comme le maintien d'une barrière protectrice contre les toxines, les agents pathogènes et les déclencheurs de l'inflammation.

La perte de polarité des cellules épithéliales peut provoquer une brèche dans la barrière qui entraîne une dysfonction organique et le développement de tumeurs.

La nouvelle étude identifie un mécanisme précédemment inconnu qui aide à renforcer la structure et les jonctions étroites entre les cellules épithéliales afin qu'elles puissent maintenir la barrière.

La metformine active LKB1-AMPK stress-polarity pathway

Des études antérieures ont montré que la méthformine de diabète largement prescrite aide à préserver la capacité de la barrière épithéliale à résister à des facteurs de stress tels que l'inflammation, la septicémie, l'oxygène faible (hypoxie) et les microbes nuisibles. Il semble également aider la barrière à supprimer les tumeurs.

D'autres études publiées il y a une dizaine d'années ont également révélé une voie de «contrainte de polarité» qui n'est activée que lorsque les cellules épithéliales sont soumises au stress.

La voie est activée lorsqu'une enzyme appelée AMPK - qui protège la polarité cellulaire dans des conditions de stress - est déclenchée par une molécule suppresseur de tumeur appelée LKB1.

L'auteur principal Pradipta Ghosh, professeur dans les départements de médecine et de médecine cellulaire et moléculaire, décrit LKB1 comme un "suppresseur de tumeur de bonne foi", des mutations dans lesquelles ont été liées aux cancers et à la perte de polarité cellulaire.

Au cours des 10 dernières années, la question de savoir comment la voie de détection d'énergie LKB1-AMPK maintient la polarité cellulaire pendant le stress est resté sans réponse.

Cependant, entre-temps, il est apparu que la metformine - un traitement de première ligne pour le diabète de type 2 - est un activateur de la voie LKB1-AMPK.

La metformine agit via la phosphorylation de GIV

Dans leur nouvelle étude, le Prof. Ghosh et ses collègues ont étudié les mécanismes impliqués dans l'effet suppresseur de la metformine sur la voie LKB1-AMPK.

Ils ont découvert que la voie dépend d'un effecteur clé - une molécule déclenchante - de l'AMPK, une protéine appelée GIV / Girdin.

GIV / Girdin est lui-même activé par un processus appelé "phosphorylation" (l'addition chimique d'un groupe phosphate).

À l'aide de cellules épithéliales polarisées cultivées, l'équipe a montré que l'effet BEFK de l'effet de la metformine était un facteur bénéfique de la phosphorylation de la GIV et la dirige vers les jonctions étroites de la couche épithéliale.

Dans un autre ensemble d'expériences, les chercheurs ont constaté que les effets bénéfiques de l'AMPK activant la metformine ont pratiquement disparu en l'absence de phosphorylation de GIV. Cela a également entraîné une barrière épithéliale "fuyante" qui s'est finalement effondrée.

Enfin, les chercheurs ont montré que les formes mutantes de GIV trouvées dans le cancer du colon qui empêchent sa phosphorylation par AMPK ont conduit à une croissance de cellules tumorales.

En résumé, en identifiant GIV / Girdin comme une couche clé dans la voie de polarité du stress, nous avons décollé une autre couche de l'oignon proverbiale. Dans le processus, nous avons fourni de nouveaux points de vue sur les actions de protection et d'extinction de tumeurs de l'un des médicaments les plus largement prescrits, la metformine, qui peut inspirer un nouvel aspect et des études mieux conçues pour évaluer pleinement les bénéfices de cette approche relativement peu coûteuse des médicaments."

Prof. Pradipta Ghosh

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