Als pourrait être évité avec une technique qui arrête l'accumulation de protéines


Als pourrait être évité avec une technique qui arrête l'accumulation de protéines

Il n'y a pas de remède contre la sclérose latérale amyotrophique - une maladie neurologique rapide qui affecte plus de 12 000 personnes aux États-Unis - mais une nouvelle étude peut nous rapprocher d'une seule. Les chercheurs ont identifié un moyen d'inverser l'agglutination des protéines dans les neurones moteurs, en les protégeant de la dégénérescence.

Les chercheurs ont trouvé un moyen d'arrêter l'agglutination des protéines dans les neurones moteurs, ce qui peut les empêcher de dégénérer.

L'auteur principal Nikolay Dokholyan, Ph.D., le professeur distingué de Michael Hooker de biochimie et de biophysique à l'École de médecine de l'Université de Caroline du Nord (UNC) et l'équipe publient leurs résultats dans le journal Structure .

Également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, la sclérose latérale amyotrophique (ALS) se caractérise par une faiblesse musculaire et une perte de contrôle musculaire volontaire, en raison de la dégénérescence des neurones moteurs.

Les premiers symptômes de la SLA comprennent les crampes, les problèmes de parler et de déglutir, la rigidité musculaire et la faiblesse des muscles des bras ou des jambes. Ces symptômes peuvent progresser rapidement, conduisant éventuellement à une perte complète du contrôle musculaire volontaire et des difficultés respiratoires.

Selon l'Institut national des troubles neurologiques et accidents vasculaires cérébraux, dans environ 90 à 95% des cas de SLA, la condition se pose spontanément sans facteurs de risque clairs.

Les 5 à 10% restants des cas de SLA sont hérités et environ 20% de ces cas sont soumis à des mutations dans un gène appelé superoxyde dismutase 1 (SOD1), ce qui a entraîné le développement de cellules protéiniques toxiques pour les neurones moteurs.

Stabiliser la SOD1 pour prévenir l'agglutination des protéines

L'année dernière, Dokholyan et ses collègues éclairent la toxicité de l'agglomération de la protéine SOD1, après avoir constaté qu'une version mutée du gène crée des cellules de protéines de trois, connues sous le nom de «trimères», et ces trimères ont tué des cellules de neurones moteurs cultivés en laboratoire.

Pour leur nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à trouver un moyen de stabiliser les mutations du gène de la SOD1, afin d'empêcher l'apparition de grappes de protéines et de stopper le développement de la SLA.

"L'idée était que si nous pouvons stabiliser SOD1 en premier lieu, nous pouvons potentiellement fournir un moyen de prévenir cette maladie à un stade précoce", explique le co-auteur de l'étude, Cheng Zhu, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Dokholyan.

En utilisant la modélisation computationnelle, les chercheurs ont testé une série de modifications à SOD1 afin de déterminer ce qui pourrait provoquer la SOD1 déclencher ou cesser la formation de grappe de protéines.

Les modèles ont suggéré que l'ajout d'un groupe phosphate aux protéines SOD1 - un processus connu sous le nom de phosphorylation - pourrait les stabiliser, et ils ont décidé d'approfondir cette théorie.

Pour ce faire, les chercheurs ont développé une mutation génétique qui a simulé l'addition d'un groupe phosphate à des cellules de type neurone moteur à laboratoire ayant une mutation SOD1.

Ils ont trouvé ces protéines SOD1 stabilisées et les ont empêchés de former des grappes de protéines, ce qui a empêché la dégénérescence des neurones moteurs.

La mutation identifiée imite un processus naturel appelé phosphorylation, ce qui suggère qu'il peut y avoir un mécanisme naturel ou endogène pour stabiliser la SOD1 dans les cellules et empêcher la protéine de former des oligomères toxiques chez les personnes sans maladie.

La compréhension des mécanismes cellulaires résultant de la phosphorylation de SOD1 offre non seulement des informations sur la façon dont les cellules répondent aux touffures toxiques de SOD1, mais elles pourraient offrir des idées sur de nouvelles stratégies pharmaceutiques visant à promouvoir la phosphorylation de SOD1. C'est notre but immédiat."

Nikolay Dokholyan, Ph.D.

Non seulement ces découvertes ouvrent la voie à des stratégies de prévention et de traitement pour les personnes qui développent la SLA à la suite de mutations de la SOD1; elles peuvent même bénéficier aux patients ayant d'autres formes de SLA; Des grappes de protéines SOD1 toxiques ont été identifiées chez des patients sans mutations de SOD1, les notes de l'équipe.

"Nous pouvons maintenant voir une voie à suivre", explique le co-auteur de l'étude, Jimmy Fay, un étudiant diplômé de l'UNC.

"Nous savons que cette mutation stabilise SOD1, et l'espoir est que nous pouvons trouver un médicament qui fait agir la protéine de cette façon. En regroupant lentement la plus grande histoire de la manière dont SOD1 agit, j'espère que cela peut être utile dans les études de drogue à essayer Pour savoir comment affecter le comportement de cette protéine de manière planifiée ".

Lisez comment le Défi de godet de glace ALS 2014 a conduit à la découverte du gène qui contribue à la SLA.

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