Les chercheurs d'alzheimer ont jeté un filet plus large pour trouver un remède


Les chercheurs d'alzheimer ont jeté un filet plus large pour trouver un remède

Malgré les 35 millions de personnes dans le monde souffrant de la maladie d'Alzheimer aujourd'hui, il n'y a pas eu de nouveau médicament approuvé depuis 2004. Avec le changement démographique vers une population de plus en plus âgée, on a prédit que le nombre de personnes atteintes de démence triplerait d'ici 2050 avec Le coût pour le système de santé estimé à 1,1 billions de dollars.

On estime que le nombre de personnes atteintes de démence triplera d'ici 2050.

La neuropathologie complexe sous-jacente à la maladie d'Alzheimer (AD) commence à être comprise, et nous avons seulement rayé la surface en étudiant le rôle que chaque biologie sous-jacente joue dans la propagation de la maladie.

Cette complexité peut être utilisée comme une arme contre la maladie en combinant des drogues de différentes biologies avec l'espoir qu'une attaque thérapeutique à plusieurs reprises s'ajoute à un remède.

Pour considérer les joueurs dans de telles combinaisons, passons en revue ce que nous connaissons aujourd'hui.

Lorsque Alois Alzheimer a d'abord décrit les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires comme caractéristiques cardinales de la maladie, cela a provoqué une révolution dans la perception; La démence est passée d'être un stigmate social ou un signe de caractère faible à une maladie physique du cerveau qui pourrait être guéri par le développement de nouveaux médicaments.

Il a fallu près de 80 ans aux scientifiques pour "démonter" les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires et découvrir des compositions principalement du peptide bêta-amyloïde (βAP ou Aβ) et de la protéine Tau associée aux microtubules, respectivement.

Coincidente avec ces découvertes clés, un schisme curieux a émergé: la communauté de recherche a commencé à se diviser en camps qui favorisaient le βAP ou le tau comme principaux agents causaux en AD.

Ce schisme est devenu tellement prononcé dans les années quatre-vingt-dix qu'il a été doucement baptisé «la guerre des ipsaptistes / tauistes».

Alors que la science prospère dans la poursuite d'hypothèses concurrentes, la guerre ßAPtist / Tauist a eu une conséquence malheureuse: la recherche visant à une compréhension plus intégrée de la pathophysiologie de l'AD a été découragée et les approches cliniques du traitement se sont concentrées de façon étroite.

Les gènes à effet large ont mis l'accent sur le βAP

Les promoteurs de βAP ont émis l'hypothèse qu'une génération de βAP d'une protéine plus longue appelée protéine précurseur amyloïde (APP) est un événement séminal dans le développement de la MA.

Ce point de vue a été fortement stimulé par la découverte qu'un nombre important de mutations génétiques dans l'APP et dans la γ-sécrétase - l'une des enzymes qui libère le βAP de l'APP - a invariablement conduit à une forme d'AD précoce.

L'enthousiasme construit pour l'idée que le ralentissement de la vitesse à laquelle le βAP a été libéré de l'APP ou la prévention du βAP de former des agrégats jugés toxiques dans le cerveau empêcherait ou retarderait l'apparition de l'AD et atténuerait probablement les symptômes chez les patients atteints d'AD.

L'hypothèse amyloïde a été poursuivie dans la clinique au cours des 2 dernières décennies grâce à la conception d'inhibiteurs pour les enzymes de clivage de l'APP β-secretase et γ-secretase, qui sont responsables de la génération de βAP.

Une autre approche thérapeutique a consisté à concevoir des anticorps qui se lient au βAP ou aux agrégats de βAP pour accélérer leur élimination du cerveau ou diminuer leur toxicité.

Les résultats des essais cliniques à ce jour pour les traitements visant l'hypothèse amyloïde sont décevants au mieux.

Les inhibiteurs de γ-secretase de première génération étaient susceptibles de se concevoir, mais ils étaient en proie à des problèmes de sécurité. Les inhibiteurs de la β-sécrétase centralement pénétrants ont été beaucoup plus difficiles à concevoir et entrent maintenant dans des essais cliniques avancés.

Les anticorps multiples contre le βAP n'ont pas réussi à respecter leurs principaux critères cliniques. Qu'ils aient été testés trop tard dans la maladie ou qu'ils n'aient tout simplement pas travaillé, ce n'est pas clair.

Donc, alors qu'il est prématuré d'écrire une épitaphe pour l'hypothèse amyloïde, le bilan clinique à ce jour suggère que nous devons jeter un filet plus large dans la bataille contre AD.

Les gènes à effet plus petit révèlent la complexité de la maladie d'Alzheimer

Les gènes qui affectent la génération de βAP à partir de l'APP sont rares, mais ils augmentent leurs chances d'obtenir une AD précoce à près de certitude.

Au cours des années, d'autres gènes et familles de gènes ont eu un impact sur le risque d'AD. Ces variantes de gènes ont tendance à avoir une répartition beaucoup plus large dans la population générale, mais leur impact sur l'augmentation du risque à vie de développer une maladie adulte est plus faible que pour les gènes dits familiers.

Le gène ApoE4 augmente le risque d'AD par trois fois.

Par conséquent, il a souvent été nécessaire d'étudier de grandes populations - par opposition à des familles individuelles - pour identifier ces facteurs de risque génétiques.

Le plus ancien et le plus connu de ces gènes «petits effets» est une variante spécifique de l'apolipoprotéine E, appelée ApoE4. Posséder un seul gène ApoE4 augmente le risque à vie de développer une AD par trois fois chez les Caucasiens.

Alors que les études apoE par les chercheurs de l'AD ont concentré sur son rôle potentiel en tant que protéine de transport βAP, cet accent reflète vraisemblablement le «biais βAPtist".

ApoE a été étudié plus largement pour son rôle causal dans la maladie vasculaire / métabolique. Vu sous cette perspective, il ne faut pas chercher plus loin que le gène APP qui a déclenché le mouvement βAPtist pour trouver les connexions vasculaires de l'AD: Les mutations au sein du βAP conduisent à des maladies vasculaires du cerveau et la fonction la mieux établie pour une variante de l'APP est Régulateur de la cascade de coagulation sanguine.

Ces constatations et d'autres au cours des dernières années ont amené AD à être considérée comme une maladie vasculaire / métabolique, même en incitant AD à être appelé «diabète de type 3».

Le rôle des gènes du système immunitaire inné en AD

Les études d'association à l'échelle du génome approchent la génétique de l'AD de l'extrémité opposée du spectre en tant qu'études unifamiliales. Ces études explorent le génome complet d'un très grand nombre d'individus pour rechercher des gènes contribuant au risque de maladie.

De telles études ont identifié de nouveaux gènes et des familles de gènes qui sous-tendent la pathophysiologie de la maladie d'Alzheimer. Parmi les acteurs les plus importants de ces joueurs figurent des gènes du système immunitaire inné.

Les études qui explorent les changements dans l'activité transcriptionnelle dans l'ensemble du génome impliquent également le système immunitaire inné en AD.

Un exemple intéressant de note est le TREM2, un gène immunitaire inné qui - semblable à l'ApoE4 - augmente le risque à vie de développer une AD par trois fois dans certaines populations. La génétique TREM2 étend la connexion vasculaire curieuse de l'AD d'une manière similaire à l'APP: bien que certaines mutations augmentent le risque d'AD, d'autres mutations mènent à la maladie de Nasu-Hakola - une démence vasculaire.

En revenant à tau, il n'y a toujours pas de mutation génétique tau identifiée conduisant à une AD. Bien que ce fait ait donné à tau un inconvénient déterminé dans la guerre ßAPtist / Tauist, d'autres propriétés de la pathologie tau impliquent clairement le tau dans la démence.

Tout d'abord, il existe des mutations génétiques chez les tau qui conduisent à une démence non AD. Comme nous l'avons vu avec les exemples TREM2 et APP, ces mutations offrent des indices importants sur la biologie AD même s'ils ne conduisent pas spécifiquement à AD.

Deuxièmement, les changements pathologiques dans le tau sont associés à une grande variété de troubles du système nerveux central (SNC), collectivement appelés tauopathies.

Troisièmement, l'apparition de la pathologie liée à la tau chez les AD se compare beaucoup mieux avec l'apparition de la démence que l'apparence des plaques amyloïdes (qui peuvent précéder l'AD clinique par des décennies). Ainsi, l'absence d'un lien génétique direct entre tau et AD est un argument médiocre pour souligner le rôle potentiel de tau dans la pathogenèse de l'AD.

Une approche intégrée de l'AD émerge

La récente série de défaillances des essais cliniques dans AD nous enseignera peu si elles ne servent qu'à ressusciter les anciennes rivalités ßAPtistes / Tauistes. Plutôt, la science émergente nous rappelle que l'AD est une maladie compliquée avec de multiples étapes de développement.

Les chercheurs sont susceptibles d'apprendre beaucoup plus sur la biologie de l'AD en étudiant les liens communs entre les pathologies impliquées dans la MA plutôt que d'étudier ces pathologies isolément.

Quatre biologies mûres pour enquêter sur ces liens communs dans AD sont la pathologie βAP / amyloïde, la pathologie tau / neurophibrillaire, la dérégulation vasculaire / métabolique et la dysfonction immunitaire innée / neuroinflammation. Juste quelques-uns des nombreux points d'intersection connus pour ces biologies sont mentionnés ici.

Mettre ensemble tous les morceaux biologiques du puzzle prendra du temps. Malheureusement, l'épidémie de DA face à la génération vieillissante des baby-boomers approche rapidement sans préavis.

Les chercheurs du monde entier travaillent dur pour atteindre le but ultime d'une cure d'Alzheimer.

En l'absence d'une compréhension intégrée de la façon dont l'AD se développe et des traitements qui peuvent fonctionner mieux à différents stades de la maladie, il est important, comme dans d'autres maladies complexes, d'envisager des stratégies comme la thérapie combinatoire plus tôt que nous ne pourrions traditionnellement poursuivre.

Outre les nombreux traitements axés sur le βAP dans le développement clinique de stade ultérieur pour AD, TRx-0237 est un composé à base de tau en développement.

Un grand nombre d'anticorps monoclonaux dirigés par tau sont également en développement préclinique. Les agents ayant une atteinte vasculaire / métabolique comprennent l'insuline intranasale, l'agoniste de PPARγ, la pioglitazone et le bloqueur de canal de calcium nilvadipine.

Les traitements ciblant le système immunitaire incluent l'immunoglobuline intraveineuse et l'antagoniste RAGE TTP-488.

Ces agents et d'autres qui sont examinés de façon plus détaillée ailleurs, ainsi que des approches symptomatiques telles que l'antagoniste de la 5HT6, l'idalopirdine - un composé expérimental conçu pour améliorer la fonction neurocognitive - sont des concurrents possibles pour des combinaisons.

Pour faire de la thérapie combinée dans AD une réalité, il faudra emprunter une phrase - "prendre un village" pour que cela se produise.

Les leaders de l'industrie, de la Food and Drug Administration (FDA), des instituts nationaux de la santé (NIH), du milieu universitaire et des groupes de patients devront se réunir pour permettre le financement, la conception de l'essai et résoudre une foule de problèmes complexes associés à la combinaison thérapie.

Mais il y a de l'espoir. De tels partenariats public-privé comme la plate-forme mondiale de la maladie d'Alzheimer et d'autres ont déjà commencé à relever ce défi important.

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