Mélanome: «la thérapie intralesionnelle est là pour rester»


Mélanome: «la thérapie intralesionnelle est là pour rester»

La thérapie intralesionnelle contre le mélanome, que ce soit en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle, est clairement ici pour rester, a terminé un débat récent lors de la réunion annuelle de mélanome HemOnc et de malignité cutanée à New York.

Les chercheurs disent que la thérapie intralesionale, que ce soit en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle, est efficace pour les patients atteints de mélanome.

Dans le débat, Merrick Ross, du MD Anderson Cancer Center à Houston, au Texas, a pris la parole pour la motion intitulée «La monothérapie intraordonnée est là pour rester»; Tandis que Robert Andtbacka, du Huntsman Cancer Institute à l'Université de l'Utah à Salt Lake City, l'a opposé, en faisant une demande de thérapie combinatoire.

En examinant le spectre de la maladie "non résectable" injectable avancée, Ross a décrit comment la thérapie intralesionnelle pourrait être utilisée pour la phase 3 B / C à l'origine de la maladie métastatique en transit avec ou sans maladie nodale; Stade M1a (peau éloignée, tissus mous et métastases nodales); Et le stade M1a avec une maladie viscérale à faible volume.

Les objectifs du double traitement, at-il expliqué, sont la thérapie localement ablative pour la lutte contre les maladies locales (conduisant à un contrôle pallier / symptôme) et l'induction d'une activité anti-tumorale immunitaire systémique. "Vous pouvez administrer des concentrations élevées de médicament très facilement, fournissant très bien Palliation des symptômes - et un contrôle durable peut être curatif ", a déclaré Ross.

Ross a décrit les trois principales thérapies intralesionales:

  • T-VEC (talimogene laherarepvec, Imlygic, OncoVEX): un virus de l'herpès simple type 1. Phase 3 complété. Déjà autorisé
  • PV-10: une solution à 10% du colorant Rose Bengal. Essai de phase 2 terminé, essai en phase 3 en cours
  • Le virus Coxsackie A21 [Cavatak, viralytics]: une molécule d'adhésion intracellulaire 1 "(type" ICAM1 ") de type«froid commun »ciblé. Essai de phase 2 terminé.

Grâce à une variété de mécanismes, chacun de ces agents est capable d'envahir et de lyse sélectivement des cellules tumorales, conduisant à la libération d'antigènes dérivés de tumeurs qui ont finalement la capacité de potentialiser une réponse antitumorale médiée par les lymphocytes T systémiques.

Le concept d'immunocyté oncolytique, explique Ross, fait partie du cycle immunitaire du cancer. "Vous commencez par l'ablation de la tumeur qui exprimerait les antigènes dérivés de la tumeur, puis, lorsque la tumeur est détruite, vous primez les cellules dendritiques pour exprimer les lymphocytes T activés qui prolifèrent Et migrer vers des tumeurs éloignées ".

T-VEC 'arrête la métastase par une forme de réponse immunitaire'

Pour le reste de sa présentation, Ross s'est concentré sur T-VEC et PV-10, les deux agents pour lesquels il a eu la plus grande expérience clinique.

Dans l'étude de phase 2 du PV-10, qui a eu lieu chez 80 patients, un taux de réponse complet de 24% a été atteint à la fois dans les lésions injectées et les «lésions périmande» non injectées, avec un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 71% Pour les lésions injectées et 55% pour les lésions de spectateurs.

Pour obtenir une bonne réponse aux spectateurs, les patients doivent avoir une bonne réponse locale, démontrée par la réponse de la CR et du chercheur de relations publiques de 67% pour les patients ayant une forte réponse locale, contre 5% chez ceux qui ont une réponse locale négative (P

Pour T-VEC dans l'essai OPTiM de phase 3, 436 patients atteints de mélanome injectable, non résectable au stade 3B-4 ont été randomisés 2: 1 à des injections intralesionales T-VEC (n = 295) ou GM-CSF (n = 141).

Les résultats ont montré qu'un taux de réponse durable (défini comme une réponse objective d'au moins 6 mois) a été atteint dans 16,3% des patients T-VEC contre 2,1% des patients atteints de GM-CSF (P

La réponse globale objective était de 26,4% pour T-VEC contre 5,7% pour GM-CSF. En outre, le risque de développer une métastase viscérale ou osseuse a été réduit de 59% chez les patients traités par T-VEC, par rapport aux témoins GM-CSF. "Cela suggère une sorte de réponse immunitaire systémique développée pour prévenir les métastases viscérales cliniques", a déclaré Ross.

À 12 mois, une analyse de survie globale provisoire a montré que 73,7% des patients T-VEC avaient survécu contre 69,4% des patients GM-CSF, ce qui indique une tendance à la survie favorisant le T-VEC. Une analyse de sous-groupe selon le stade de la maladie a montré que les patients de la phase 3B / C, 4 M1a (HR 0,57) avaient nettement amélioré la survie par rapport aux patients atteints de M1b / c au stade 4 (HR 1,07)

En résumant les données, Ross a déclaré que les études sur les patients atteints de mélanome de l'étape 3B / C ont montré que les taux de réponse étaient plus élevés pour les traitements intralesionaux que les immunothérapies systémiques approuvées. Les taux d'événements indésirables de 3e à 4e année ont été nettement plus faibles pour les thérapies intralesionales (T-VEC

L'introduction d'inhibiteurs de points de contrôle, a déclaré Ross, changerait de toxicité pour une catégorie différente. "Je n'ai jamais vu une glande pituitaire disparaître ou une rupture du côlon avec des traitements intralesionnels, des effets secondaires qui ont été observés avec certains agents de blocage des points de contrôle", a-t-il déclaré.

Les combinaisons «n'ajoutent pas de toxicité»

Faire valoir la supériorité de la combinaison de thérapies intralesionales avec des inhibiteurs de points de contrôle - tels que l'ipilimumab, le nivolumab et le pembrolizumab - Antbacka a déclaré que les taux de réponse avec des combinaisons sont meilleurs qu'avec l'un ou l'autre traitement seul et que les combinaisons n'ajoutent pas de toxicité.

Dans le test Checkmate 067 de nivolumab plus ipilimumab, le meilleur changement par rapport à la ligne de base dans le volume de lésion cible était de 51,9% pour la combinaison, contre -34,5% pour le nivolumab seul et de + 5,9% pour l'ipilimumab seul. Cependant, le taux d'effets indésirables de 40% de grade 3-4 avec la combinaison était préoccupant. "Il existe clairement des patients qui ne sont pas candidats à cette combinaison", a déclaré Andtbacka.

Mais les essais récents combinant des traitements intralesionnels avec des inhibiteurs de points de contrôle ont révélé des réponses immunitaires améliorées et aucune indication de toxicité accrue. Notamment, un essai de phase 1b d'ipilimumab plus T-VEC, qui a inclus 18 patients, n'a pas montré de nouveaux signaux de sécurité ou des toxicités limitant la dose. Le DCR était de 72%, avec des réponses durables dans 44% et une régression complète des lésions non viscérales et viscérales non injectées dans 39% (avec 52% ayant une régression supérieure à 50%).

Dans la phase 1b actuelle MASTERKEY-265 essai de T-VEC plus pembrolizumab, une analyse intermédiaire de 21 patients à 17 semaines a montré un ORR de 56% et DCR de 69% pour la combinaison, sans aucun patient à interrompre le traitement en raison d'événements indésirables.

L'étude MASTERKEY-265 de phase 3, comparant T-VEC plus pembrolizumab au placebo plus pembrolizumab, vient d'être lancée. On espère que l'étude, qui prévoit recruter 660 patients, fournira une réponse définitive quant à savoir si la combinaison d'un agent oncolytique viral et d'un inhibiteur de point de contrôle améliore les résultats et influe sur les effets secondaires.

Les études montrent que les taux de réponse trouvés dans le melanome avancé non résécable de phase 2/4 sont nettement meilleurs pour les thérapies combinées (nivolumab plus ipilimumab 52%, T-VEC plus ipilimumab 50%, T-VEC plus pembrolizumab 56%) par rapport aux monothérapies (ipilimumab 6 -15%; pembrolizumab 27-38%; nivolumab 34-40%; T-VEC 26%).

"Lorsque les inhibiteurs de points de contrôle ne fonctionnent pas, cela peut être dû au manque de lymphocytes. Les traitements intra-hospitaliers peuvent stimuler les inhibiteurs de points de contrôle en améliorant les niveaux de lymphocytes", a déclaré Antbacka.

Les essais prévus explorant d'autres combinaisons incluent une phase 2 d'électroporation de pembrolizumab plus IL-12 (une technique utilisant des impulsions électriques pour améliorer la portée de la thérapie dans la lésion); Un essai de phase 1b de pembrolizumab plus CVA21; Et un essai en phase de pembrolizumab plus -PV-10.

"La thérapie combinatoire est meilleure que la monothérapie dans le mélanome avancé car il n'y a pas de toxicité ajoutée et les thérapies améliorent l'effet des inhibiteurs de point de contrôle", a déclaré Antbacka. "La monothérapie est clairement seulement la moitié aussi bonne que la combinaison".

Sanjiv Agarwala, président de la réunion et modérateur du Centre de cancérologie de St. Luke à Bethlehem, Pennsylvanie, a déclaré:

Nous devons nous rendre compte que la thérapie intralesionnelle ne va nulle part, elle est là pour rester. C'est un nouveau paradigme pour les combinaisons potentielles, et peut-être à l'avenir, le schéma de mélanome final se fera avec une thérapie intralesionnelle avec un inhibiteur systémique du point de contrôle. La monothérapie est également applicable à des patients spécifiques."

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