Quelles sont les causes de la schizophrénie? C'est une question qui a mis au défi les scientifiques puisque le désordre a été identifié il y a près de 130 ans. Maintenant, pour la première fois, les chercheurs ont mis en lumière l'origine biologique de la maladie.

Les chercheurs ont constaté que les variantes du gène C4 - montré en vert - jouent un rôle clé dans le développement de la schizophrénie.

Crédit d'image: Heather de Rivera / McCarroll

Dans ce qui a été salué une «percée» dans la recherche sur la schizophrénie, les scientifiques de l'École de médecine de Harvard, du Broad Institute et de l'Hôpital de Boston pour enfants - tout au Massachusetts - ont découvert comment un gène appelé composant de complément 4 (C4) joue un rôle clé dans le développement de la schizophrénie.

L'équipe de recherche - y compris l'auteur principal Steven McCarroll, professeur agrégé de génétique et directeur de la génétique pour le Stanley Centre à Harvard - affirme que leurs résultats peuvent aider au développement de nouveaux traitements et de stratégies préventives tant nécessaires pour la schizophrénie.

La schizophrénie est un trouble mental caractérisé par des hallucinations, des délires, des processus de pensée dysfonctionnels et des mouvements de corps agités.

On estime qu'environ 21 millions de personnes à travers le monde ont une schizophrénie, l'apparition des symptômes étant la plus fréquente à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte.

La maladie a d'abord été découverte par le psychiatre allemand Dr. Emile Kraepelin en 1887, bien que le terme «schizophrénie» n'ait été utilisé qu'en 1910, inventé par le psychiatre suisse Paul Eugen Bleuler. Le nom provient des mots grecs "schizo" (split) et "phren" (esprit), alimentant le mythe selon lequel les personnes atteintes de schizophrénie ont divisé des personnalités; ce n'est pas le cas.

Comprendre les racines génétiques de la schizophrénie

Dans les années écoulées depuis la découverte de la schizophrénie, les chercheurs ont travaillé fort pour déterminer les mécanismes biologiques sous-jacents qui causent la maladie.

Le manque de compréhension dans ce domaine a entravé la découverte d'une cure ou de stratégies préventives pour la schizophrénie; Les traitements actuels - tels que les antipsychotiques - ne peuvent se concentrer que sur l'élimination des symptômes.

De plus en plus, les chercheurs ont examiné comment la schizophrénie peut être causée par des facteurs génétiques, en se basant sur le fait que le trouble est héréditaire. En juillet 2014, le Groupe de travail sur la schizophrénie du Consortium de génomique psychiatrique - y compris les chercheurs du Centre Stanley - a identifié plus de 100 zones du génome humain liées au trouble.

Maintenant, McCarroll et ses collègues ont construit sur ces résultats, en identifiant un gène spécifique qui semble avoir la plus forte association avec le risque de schizophrénie. Ce gène est C4, qui est déjà connu pour jouer un rôle clé dans le système immunitaire, en alertant les cellules immunitaires contre les agents pathogènes qui doivent être détruits.

Des structures C4 spécifiques liées à un risque accru de schizophrénie

Pour leur étude, récemment publiée dans le journal La nature , L'équipe a cherché à mieux comprendre comment C4 fonctionne dans le cerveau.

McCarroll et son collègue Aswin Sekar, un étudiant de MD / doctorat à Harvard Medical School, ont créé une nouvelle technique moléculaire qui a permis à l'équipe de caractériser la structure du gène C4 dans les échantillons d'ADN de plus de 65 000 individus, dont environ 29 000 avaient une schizophrénie Et 36 000 ne l'ont pas fait.

En outre, les chercheurs ont analysé l'activité C4 dans près de 700 échantillons de cerveau post-mortem.

Les chercheurs expliquent que les gènes C4 ont une grande variabilité dans leur structure, ce qui signifie que le nombre de copies et de variantes du gène peut différer d'une personne à l'autre. Cela ne se produit normalement pas avec la plupart des autres gènes, ce qui rend C4 un gène d'intérêt.

Ce graphique montre le gène C4 sur le chromosome 6 au-dessus de tous les autres gènes qui ont été liés à la schizophrénie, ce qui indique que C4 représente le risque le plus élevé pour le trouble.

Crédit d'image: Consortium de génomique psychiatrique

L'équipe a été surprise par ses résultats; Ils ont constaté que des structures spécifiques du gène C4 pourraient prédire l'activité des gènes C4 dans le cerveau. De plus, ils ont constaté que certaines structures de gènes C4 dans le cerveau ont entraîné une augmentation de l'expression de formes particulières de C4 associées à un risque accru de schizophrénie.

En détail, les chercheurs ont constaté que plus une structure de gène C4 a conduit à l'expression de la variante C4A dans le cerveau, plus le risque de schizophrénie est élevé.

C4 'synoptiques de pruneaux pour augmenter le risque de schizophrénie

Ensuite, l'équipe a cherché à mieux comprendre comment certaines structures de gènes C4 augmentent le risque de schizophrénie.

Les chercheurs ont adapté une technique de génétique moléculaire précédemment utilisée dans les modèles de souris pour étudier la «élagage» des synapses - les connexions entre les cellules du cerveau ou les neurones - et le rôle du C4 dans le système immunitaire.

En utilisant cette méthode adaptée pour voir quel rôle C4 joue dans le cerveau des souris, les chercheurs ont constaté que le gène est essentiel pour l'élagage synaptique - le processus par lequel les synapses sont rationalisées, ce qui se produit normalement à la fin de l'adolescence / début de l'âge adulte chez l'homme.

Plus précisément, l'équipe a constaté que l'activité C4 était requise pour qu'une protéine appelée C3 soit transférée sur des synapses, ce qui sert de signal que les synapses doivent être taillées.

En outre, les chercheurs ont constaté que plus l'activité C4 dans le cerveau des souris était grande, plus l'élagage synaptique qu'ils ont connu lors de la maturation.

L'équipe affirme que leurs résultats peuvent expliquer pourquoi la schizophrénie tend à se développer à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte; L'élagage synaptique excessif causé par l'augmentation de l'activité C4 à ce moment-là peut déclencher l'apparition des symptômes.

Les résultats peuvent également expliquer pourquoi certaines personnes souffrant de schizophrénie ont un cortex cérébral plus mince avec moins de synapses. Le cortex cérébral est la couche externe du cerveau qui joue un rôle dans la mémoire, le langage, l'intelligence et la conscience.

De plus, les chercheurs disent que leurs résultats confirment la théorie selon laquelle les composants du système immunitaire jouent un rôle de développement dans le cerveau, plutôt que de faciliter la lutte contre l'infection.

"Les mêmes protéines font une chose dans la périphérie pour l'immunité, et une autre chose dans le cerveau", explique McCarroll. "C'est une manière intelligente que la nature réutilise les mêmes molécules pour différents emplois".

Un «tournant crucial dans la lutte contre la maladie mentale»

Alors que la recherche est dans ses premiers jours, les résultats représentent sans aucun doute une percée dans la compréhension du développement de la schizophrénie.

Parler à The Washington Post , Steven Hyman, directeur du Centre Stanley, a salué la recherche comme "l'étude mécaniste la plus importante sur la schizophrénie".

"Je suis un sceptre, vieux, curmudgeonly sceptique", at-il ajouté. "Mais je suis presque étourdissant à propos de ces résultats".

Et il n'est pas étonnant que les scientifiques soient tellement excités; Découvrir que le gène C4 peut jouer un rôle clé dans le risque d'une personne de schizophrénie peut ouvrir la porte à des stratégies qui empêchent la maladie.

"Cette découverte enrichit notre compréhension du système du complément dans le développement du cerveau et dans les maladies, et nous n'aurions pas pu faire ce bond sans la génétique", explique le coauteur d'étude Beth Stevens, du Département de neurologie de l'Hôpital pour enfants de Boston.

"Nous sommes loin d'avoir un traitement basé sur cela", ajoute-t-elle, "mais il est intéressant de penser qu'un jour nous pourrions réduire le processus d'élagage chez certains individus et réduire leur risque".

En commentant les résultats, Bruce Cuthbert, directeur par intérim de l'Institut national de la santé mentale - qui a aidé à financer l'étude - dit:

Cette étude marque un tournant crucial dans la lutte contre la maladie mentale. Parce que les origines moléculaires des maladies psychiatriques sont peu comprises, les efforts des entreprises pharmaceutiques pour poursuivre de nouvelles thérapeutiques sont peu nombreux.

Cette étude modifie le jeu. Grâce à cette percée génétique, nous pouvons enfin voir le potentiel de tests cliniques, de dépistage précoce, de nouveaux traitements et même de prévention ".

Ensuite, l'équipe espère créer des modèles de souris avec les variantes C4 humaines associées au risque de schizophrénie. Ils visent à en savoir plus sur la façon dont C4 contribue à l'élagage synaptique et à déterminer si une telle élagage peut jouer un rôle dans d'autres conditions neurologiques.

"Dans ce domaine de la science, notre rêve a été de trouver des mécanismes de maladies qui conduisent à de nouveaux types de traitements", explique McCarroll. "Ces résultats montrent qu'il est possible de passer des données génétiques à une nouvelle façon de penser à la façon dont une maladie Se développe - quelque chose qui a été grandement nécessaire."

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