Une nouvelle recherche qui décrit les interactions 3D des fluoroquinolones avec la machinerie de l'ADN de la bactérie tuberculeuse révèle des indices qui pourraient aider les promoteurs de médicaments à rendre ces anciens médicaments antituberculeux plus efficaces, même contre les formes résistantes de la maladie pulmonaire infectieuse.

L'un des médicaments testés, la moxifloxacine (verte), interagit avec les régions internes de l'enzyme gyrase de la bactérie TB (blues et rose) et l'ADN cassé (orange et jaune).

Crédit d'image: Tim Blower

Deux articles sur la recherche - tous deux impliquant une équipe de la Johns Hopkins University School of Medicine à Baltimore, MD - sont publiés dans le Actes de l'Académie nationale des sciences .

Les quinolones - une classe d'antibiotiques synthétiques à large spectre couramment utilisés - ont d'abord été développés au début des années 1960. Ils ont été suivis quelques années plus tard par des versions plus puissantes appelées fluoroquinolones - faites en ajoutant un atome de fluor à la molécule de base.

Toutes les quinolones tuent les bactéries de la même manière, en bloquant une enzyme appelée gyrase qui est essentielle pour la synthèse de l'ADN. Sans gyrase, l'ADN bactérien s'effondre.

Mais, comme cela se passe avec de nombreuses classes d'antibiotiques, ces anciens médicaments perdent rapidement leur efficacité, car les souches résistantes aux médicaments des bactéries de la maladie, y compris celles qui causent la tuberculose (TB), augmentent.

Cependant, sur une note plus optimiste, James Berger, premier auteur et professeur de biophysique et chimie biophysique, dit:

"Notre travail aide à montrer que nous n'avons pas besoin - et ne devrait pas le faire - abandonner les fluoroquinolones, une arme de longue date dans la lutte contre les bactéries pathogènes en général".

Il dit que leur travail souligne plusieurs possibilités prometteuses pour réorganiser les fluoroquinolones dans des versions qui pourraient même résister à la tuberculose résistante aux médicaments.

Les résultats indiquent un «potentiel inexploité» pour réorganiser les fluoroquinolones

À l'aide de la cristallographie aux rayons X, le Prof. Berger et ses collègues ont cartographié la structure 3D détaillée des médicaments interagissant avec la gyrase dans la bactérie TB et ont découvert des indices de la raison pour laquelle certains médicaments sont plus puissants contre la maladie pulmonaire infectieuse que d'autres.

Ils ont généré des modèles 3D d'atomes par atomes d'interactions entre la gyrase de TB et cinq fluoroquinolones différentes, y compris une nouvelle appelée 8-méthyl-moxifloxacine.

Les modèles les ont aidés à voir une «poche» à l'intérieur de l'enzyme dans laquelle les médicaments se retrouvent et à voir comment les médicaments pourraient interagir avec eux sur deux sites différents.

À l'un des sites à l'intérieur de l'enzyme, l'équipe a jugé possible, dans le cas de la version TB de la gyrase, qu'un bloc de construction de protéines soit échangé pour un qui rend les fluoroquinolones moins efficaces contre la tuberculose.

Et les chercheurs ont également trouvé - à leur surprise - qu'aucun des médicaments qu'ils ont testés ne s'est accroché à l'autre site.

Le professeur Berger dit que ces résultats indiquent un potentiel inexploité pour créer des dérivés de fluoroquinolone qui se lient aux deux sites et ainsi augmenter leurs interactions avec la gyrase.

En outre, parce que les bactéries peuvent développer une résistance en changeant l'un des sites - mais beaucoup moins susceptibles de le faire en changeant les deux sites - alors les médicaments qui traitent les deux sites sont plus susceptibles de conserver leur puissance, suggèrent les auteurs.

Cependant, la plus grande surprise de tous est venue lorsque l'équipe a découvert que la fluoroquinolone ayant le plus fort effet anti-TB n'a pas utilisé les deux sites du tout - ils ont exercé leur pouvoir grâce à leur effet direct sur l'ADN à l'intérieur de la gyrase.

Le professeur Berger conclut:

Ce résultat signifie que les fluoroquinolones ne fonctionnent pas de la manière la plus directe, et c'est un défi pour les développeurs de médicaments. Nous devons repenser la chimie de ces drogues, mais cela va probablement ouvrir de nouvelles avenues pour des améliorations ".

La tuberculose infecte environ un tiers de la population mondiale et, en 2013, elle a enregistré 1,5 million de vies. Près d'un demi-million de cas globaux de tuberculose sont considérés comme résistant aux maladies multiples.

Pendant ce temps, Medical-Diag.com A récemment appris que certains médicaments déjà approuvés pour le traitement de conditions telles que l'infection parasitaire et le cancer pourraient être adaptés aux antibiotiques pour traiter les infections par staphylocoque et tuberculose.

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